Volgens prof. dr. John Haanen, medisch oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, draait het bij immunotherapie vooral om het versterken van de bestaande afweer tegen kanker. Inmiddels zijn er legio opties om dat te bereiken. Om de situatie voor de individuele gevallen inzichtelijk te maken bepleit hij het gebruik van een kankerimmunogram.
“Als je de verschillende behandelingen van immunotherapie die voorhanden zijn, wilt combineren, kom je tot een ongelooflijk aantal opties,” zegt Haanen tegen het slot van zijn presentatie over immunotherapie bij kanker. “Je moet dus heel goed weten welke patiënt wat zou moeten krijgen. Dat vereist behalve goede biomarkers ook een manier om die te wegen.”
Als oplossing komt hij met het kankerimmunogram: een cirkelplot die in één oogopslag de diverse relaties laat zien tussen de kanker en het immuunsysteem. Op ‘twaalf uur’ staat bijvoorbeeld de mutatiefrequentie in het tumor-DNA weergegeven: hoe lichaamsvreemder tumorcellen zijn, hoe groter immers de kans dat het immuunsysteem ze herkent.
Haanen en collega’s waren betrokken bij een groot internationaal onderzoek waarbij vele tumoren zijn gesequencet.1 “Het melanoom heeft mediaan de hoogste mutatiefrequentie, gevolgd door long-, maag-, en slokdarmkanker. Toch is het beslist niet zo dat bij een tumor met een lage mutatiefrequentie nooit een immuunrespons wordt gezien – één afwijkend eiwit is immers al voldoende. Uit onderzoek is bijvoorbeeld ook gebleken dat bij verschillende tumortypen een hoge mutatiefrequentie weliswaar een hogere kans geeft op betere responsen op bijvoorbeeld ipilimumab (anti-CTLA-4) of pembrolizumab (anti-PD-1), maar het is beslist geen garantie.”2,3
Algehele immuunstatus
Een andere parameter is de algehele immuunstatus van de patiënt – een slecht functionerend immuunsysteem is natuurlijk niet bevorderlijk. Zoals uit een Amsterdams-Duitse studie blijkt, is een lymfocytentelling een goede maat om de respons op ipilimumab of pembrolizumab te voorspellen. Maar ook het gedrag van cytotoxische (CD8-positieve) T-cellen in de tumor zelf is bepalend: Amerikaans onderzoek liet zien dat de aanwezigheid en proliferatie van deze cellen correspondeerden met de respons van melanoom op pembrolizumab.4
Daarmee samenhangend is er de mate van afwezigheid van lokale checkpoints en natuurlijk is er óók een probleem als de tumor-MHC is uitgeschakeld. Haanen: “Verder weten we inmiddels dat het enzym lactaatdehydrogenase (LDH) een belangrijke rol speelt: bij ipilimumabtherapie van gemetastaseerd melanoom bleek een hoog tumor-LDH te corresponderen met een slechte overleving.5 Bij een serumspiegel LDH van twee keer de hoogste limiet van de normaalwaarde heeft ipilimumab eigenlijk geen zin. Eenzelfde trend zien we bij een middel als pembrolizumab.”
Leidraad
Tot slot zijn er ook allerlei omgevingsfactoren die remmend kunnen werken. “We weten dat een verhoging van C-reactief proteïne (CRP) gecorreleerd is met een ontsnapping van de tumor aan het immuunsysteem. Sommige tumoren kunnen cyclo-oxygenase-2 (COX2) produceren. Dat stimuleert de productie van prostaglandines, die op hun beurt weer IL6-producerende granulocyten aantrekken. IL6 ten slotte stimuleert macrofagen tot de door ons gemeten hoge CRP-waarden.”6 Lijkt een door COX2 gedreven ontsteking de tumorgroei te bevorderen, ontsteking waarbij type I-interferon vrijkomt, heeft juist een kankerremmend effect. “Het lijkt erop dat in tumoren een verhoogde expressie van CD3, MHC klasse II, granzyme, perforine en interferon een gunstige randvoorwaarde is voor immuuntherapie.”
Hoe kan men het kankerimmunogram inzetten? Volgens Haanen is het een kwestie van kijken naar wat ontbreekt. Is er expressie van PD-L1, dan is het logisch te behandelen met anti-PD-1 en anti-PD-L1. “Melanoompatiënten met verhoogde LDH-spiegel doen het slecht op immunotherapie, maar als die bijvoorbeeld een activerende B-Raf-mutatie hebben, dan zijn ze gebaat bij een BRAF-remmer. Je hebt kans dat de LDH-spiegel dan alsnog snel daalt en dan kun je weer immunotherapie overwegen. Het kankerimmunogram is dus een soort raamwerk dat de interactie tussen de kanker en de patiënt beschrijft en wellicht helpt om richting te geven aan de behandeling.”
Referenties
1. Alexandrov LB, et al. Nature 2013;500:415-21.
2. Rizvi NA, et al. Science 2015;348:124-8.
3. Van Allen EM, et al. Science 2015;350:207-11.
4. Tumeh PC, et al. Nature 2014;515:568-71.
5. Kelderman S, et al. Cancer Immunol Immunother 2014;63:449-58.
6. Zelenay S, et al. Cell 2015;162:1257-70.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
