Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden hebben onder leiding van prof. dr. Henri Versteeg, hoogleraar op de afdeling Trombose en hemostase, genen ontdekt die actiever zijn bij darmkankerpatiënten met trombose dan bij darmkankerpatiënten zonder trombose. Zij hopen met deze kennis een test te kunnen ontwikkelen die aangeeft welke kankerpatiënten anticoagulantia zouden moeten krijgen om trombose te voorkomen. Ook de mogelijkheid om bepaalde vormen van kanker met bloedverdunners te behandelen zal onderzocht worden.
Trombose is de tweede doodsoorzaak bij kankerpatiënten, na de kanker zelf, vertelt Henri Versteeg. Kanker is ook een van de meest voorkomende oorzaken van trombose. “Epidemiologische studies laten zien dat ongeveer een kwart van alle trombosegevallen wordt veroorzaakt door kanker.1 De meeste wetenschappelijke studies tonen verder aan dat tot 8% van alle kankerpatiënten te maken krijgt met trombose. Dat percentage varieert met het type kanker.”
De onderzoeksgroep van Versteeg doet onderzoek naar het verband tussen trombose en kanker, een relatie die nog lang niet compleet begrepen wordt. “Mogelijk scheidt de tumor eiwitten uit die het bloed sneller laten stollen. Maar het kan ook dat de tumor een bloedvat dichtknijpt, zodat het bloed niet meer kan stromen en daardoor stolt.”
Dertigtal genen
Ondanks het sterk verhoogde risico krijgt lang niet iedere kankerpatiënt trombose. “Het is zeer aannemelijk dat bepaalde eigenschappen van de tumor, waaronder DNA-mutaties, leiden tot een hoger risico op trombose”, aldus Versteeg. Hij onderzocht daarom met zijn collega’s of aan de hand van de genen die actief zijn in de tumorcellen voorspeld kan worden of iemand te maken krijgt met trombose. Ze selecteerden uit weefselcoupes specifiek de tumorcellen en brachten het aanwezige messenger-RNA in kaart met behulp van next-generation-RNA-sequencing. Een dertigtal genen liet een ander activiteitenpatroon zien bij darmkankerpatiënten met trombose dan bij darmkankerpatiënten zonder trombose.2 De onderzoekers waren enigszins verrast door dit kleine aantal genen, maar mogelijk was het aantal deelnemers aan de studie te klein – twaalf darmkankerpatiënten met en twaalf zonder trombose – om alle genen te ontdekken die de kans op trombose beïnvloeden. Versteeg: “Dat we relatief weinig genen hebben gevonden vinden we eigenlijk niet zo erg. Uiteindelijk willen we kijken of we trombose kunnen voorspellen aan de hand van de genactiviteit en dan heb je natuurlijk geen 1.000 genen nodig.”
Bloedtest
“Het zou mooi zijn als we twee of drie genen ontdekken die zo sterk samenhangen met trombose dat we ze kunnen gebruiken voor zo’n test. We hebben daar al een aantal kandidaten voor gevonden”, vertelt Betül Ünlü, onderzoekster op de afdeling van Versteeg. “Veel van de genen die we gevonden hebben zijn betrokken bij ontstekingsreacties. Mogelijk spelen ontstekingsprocessen dus een rol bij het ontstaan van trombose.” De Leidse onderzoekers hebben nu gekeken in weefsel van mensen die een operatie ondergingen vanwege darmkanker. “Uiteindelijk hopen we processen te vinden die ook in het bloed meetbaar zijn. Bloed is veel makkelijker af te nemen dan een stukje tumor en een bloedtest zou daarom ideaal zijn”, aldus Ünlü.
Alvleesklierkanker
De huidige modellen om trombose bij kankerpatiënten te voorspellen werken niet zo goed. Versteeg: “Alle kankerpatiënten preventief behandelen met anticoagulantia is geen optie, omdat bloedverdunners het risico op fatale bloedingen verhogen. Er is dus veel behoefte aan nieuwe tests.” Het nu gedane onderzoek is een proof-of-principlestudie. “Wij zijn de eersten die hebben laten zien dat je aan de hand van genactiviteit kunt voorspellen of er trombose ontstaat. Deze bevinding moeten we nog wel in grotere patiëntengroepen bevestigd zien.”
De onderzoekers willen ook bij andere kankersoorten naar genen zoeken die de kans op trombose beïnvloeden. “We hebben naar darmkanker gekeken, omdat dat veel voorkomt, maar patiënten met longkanker, hersentumoren of alvleesklierkanker lopen nog meer risico op trombose. Bij alvleesklierkanker krijgt zelfs minimaal een kwart van de patiënten er mee te maken. Daarom willen we hetzelfde onderzoek nu eerst bij deze vorm van kanker gaan doen. Ik verwacht dat we voor een groot deel andere genen vinden dan we nu gevonden hebben, maar waarschijnlijk is er wel een gedeeltelijke overlap.”
Complex
Het optreden van trombose bij kanker gaat gepaard met een slechte prognose.1 “Patiënten met kanker en trombose hebben een vijf maal hoger risico te overlijden dan kankerpatiënten zonder trombose. Dit kan niet volledig verklaard worden door het optreden van trombotische complicaties. Het lijkt dus aannemelijk dat activering van de bloedstolling ook een effect heeft op kanker. Als daar meer kennis over komt, wordt het misschien mogelijk bloedverdunners in te zetten als behandeling tegen kanker”, stelde Versteeg vorig jaar in zijn oratie. Zijn onderzoeksgroep heeft onder andere aangetoond dat stollingsfactoren kankercellen aanzetten tot het produceren van signaalmoleculen die de groei van bloedvaten stimuleren.3 De tumor kan daardoor sneller groeien. Andere stollingseiwitten stimuleren de celdeling en bevorderen op die manier de tumorgroei.4
Toch zijn er studies die geen effect van bloedverdunners laten zien op de overleving van kankerpatiënten. Volgens de Leidse hoogleraar kun je daaruit niet concluderen dat bloedstolling geen effect heeft op kanker. “Ik denk dat een deel van de studies niet goed is uitgevoerd, omdat er ook patiënten deelnamen die al metastasen hadden. Daarnaast is de relatie tussen bloedstolling en kanker waarschijnlijk complex. Mogelijk hebben niet alle stollingseiwitten hetzelfde effect op de tumorcellen. Met de komst van bloedverdunners die aangrijpen op slechts één stollingsenzym, de directe orale anticoagulantia, wordt het wellicht mogelijk beter te bepalen wat voor effect de verschillende stollingseiwitten hebben op tumoren.”
Referenties
1. Timp JF, et al. Blood 2013;122:1712-23.
2. Ünlü B, et al. J Thromb Haemost 2017 Dec 16. doi: 10.1111/jth.13926. [Epub ahead of print]
3. Van den Berg YW, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:19497-502.
4. Kocatürk B, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:11517-22.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
