Behandeling van premenopauzale borstkankerpatiënten met adjuvante chemotherapie volgens een tweewekelijks dose-denseschema verbeterde de tienjaarsoverleving in vergelijking met chemotherapie volgens een driewekelijks schema. Daarbij veroorzaakte de intensievere chemotherapie niet vaker amenorroe. Dat blijkt uit een meta-analyse van twee Italiaanse studies die dr. Matteo Lambertini (IRCCS AOU San Martino, Genua, Italië) presenteerde tijdens het 10e EBCC in Amsterdam.
“De huidige richtlijnen geven, bij gebrek aan bewijs, geen aanbeveling voor een specifieke chemotherapie voor jonge borstkankerpatiënten en dit is nu een onderzoeksprioriteit geworden”, vertelde Lambertini. Dose-densechemotherapie kan de overleving verbeteren, maar specifieke gegevens over de effectiviteit bij premenopauzale vrouwen ontbreken. Kennis over het ontstaan van amenorroe door de behandeling is eveneens beperkt. In het verleden is therapiegeïnduceerde amenorroe in verband gebracht met verbeterde overleving, maar door bijwerkingen en kans op onvruchtbaarheid heeft deze een negatief effect op de levenskwaliteit van jonge vrouwen na borstkanker.
MIG1 en GIM2
Om de effectiviteit van dose-densechemotherapie te bepalen, analyseerden Lambertini en collega’s de gegevens van alle premenopauzale vrouwen die deelnamen aan de MIG1- en GIM2-studies. Daarnaast evalueerden ze het risico op het ontstaan van amenorroe en de prognostische impact daarvan.
In de gerandomiseerde MIG1-studie ontvingen ruim 1.200 borstkankerpatiënten in de leeftijd van 18-70 jaar adjuvante chemotherapie (FEC: 5-fluoro-uracil, epirubicine, cyclofosfamide) volgens een twee- of driewekelijks schema wekelijks (resp. dose-dense of standaardinterval). In de GIM2-studie includeerde men ruim 2.000 patiënten met borstkanker, die gerandomiseerd werden tussen twee- of driewekelijkse cycli met FEC of EC, gevolgd door behandeling met paclitaxel. In beide studies werden de dose-denseschema’s ondersteund met een middel om neutropenie tegen te gaan.
De MIG1-studie telde 528 premenopauzale patiënten met actieve menstruaties in de zes maanden voorafgaand aan randomisatie. In de GIM2-studie waren 1.012 patiënten premenopauzaal, met actieve menstruaties in het voorafgaande jaar. De mediane follow-up was 11,3 jaar bij MIG1 en 6,9 jaar bij GIM2. Volgens een vooraf gepland protocol berekenden de onderzoekers de hazardratio (HR) en de algemene overleving (OS) voor elke studie apart en voor beide studies samen.
De patiëntkarakteristieken kwamen goed overeen tussen beide armen van elke studie. Lambertini merkte op dat 35% van de patiënten in de MIG1-studie kliernegatief was, vergeleken met 0% in de GIM2-studie, door verschillen in de inclusiecriteria. Daardoor waren ook meer patiënten hormoonreceptornegatief in de MIG1- dan in de GIM2-studie (35% versus 16%).
Betere overleving
In beide studies zagen de onderzoekers een trend naar een betere tienjaarsoverleving voor patiënten behandeld met dose-densechemotherapie in vergelijking met behandeling volgens het standaardinterval. De tienjaarsoverleving was 84,9% versus 79,1% in de MIG1- en 88,0% versus 77,3% in de GIM2-studie, met respectievelijk dose-dense- en standaardintervalchemotherapie. “Toen de resultaten gepoold werden, observeerden we een statistisch significante verbetering van de totale overleving bij het gebruik van dose-densechemotherapie”, aldus Lambertini. Voor beide studies samen was de HR 0,71 (p=0,021).
Patiënten met hormoonreceptornegatieve borstkanker leken het meest te profiteren van de dose-densechemotherapie, met een HR van 0,65 vergeleken met een HR van 0,78 voor de patiënten die hormoonreceptorpositief waren. Dit verschil was echter niet statistisch significant.
Niet vaker amenorroe
De vraag was of de intensievere dose-densechemotherapie vaker zou leiden tot het wegblijven van de menstruatie. Lambertini en collega’s zagen echter nauwelijks verschillen in het optreden van therapiegeïnduceerde amenorroe. Deze kwam voor bij 63,5% versus 62,6% van de patiënten in respectievelijk de dose-dense- en de standaardintervalarm in de MIG1-studie en bij 46,6% versus 45,8% in de GIM2-studie. Nadat de resultaten gepoold werden, zagen de onderzoekers nog steeds geen verhoogd risico op het ontstaan van amenorroe met dose-densechemotherapie (HR 1,05; p=0,646). De verschillen in het optreden van amenorroe tussen beide studies verklaarde Lambertini door de verschillende tijdstippen waarop dit werd geëvalueerd: na drie maanden bij de MIG1-studie, en na twaalf maanden bij de GIM2-studie.
Het wel of niet optreden van amenorroe had geen invloed op de tienjaarsoverleving. De onderzoekers observeerden geen significante verschillen, maar zagen wel een trend richting een betere overleving bij het optreden van amenorroe bij hormoonreceptorpositieve patiënten in de MIG1-studie.
Voorkeur
“Adjuvante dose-densechemotherapie is geassocieerd met een significante verbetering van de overleving bij premenopauzale borstkankerpatiënten met hoog risico; daarbij zagen we een groter voordeel voor vrouwen met hormoonreceptornegatieve tumoren. Wij denken dat deze behandeling de voorkeur zou moeten krijgen in die populatie”, concludeerde Lambertini.
Referentie
1. Lambertini M, et al. EBCC-10; abstract 5.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
In het algemeen neemt de effectiviteit van chemotherapie toe naarmate de dosering hoger is en het interval tussen giften korter. Uiteraard nemen ook bijwerkingen toe en de vraag of de toename in effectiviteit klinische consequenties heeft en daardoor opweegt tegen de toename aan bijwerkingen is voor iedere tumor en tumorsubtype anders te beantwoorden. Hierbij kan bedacht worden dat een korter interval tussen kuren met name toegevoegde waarde zal hebben bij relatief sneldelende tumorcellen.
Lambertini en collega’s concluderen op basis van een meta-analyse van twee Italiaanse studies dat voor premenopauzale borstkankerpatiënten een tweewekelijks chemotherapieschema in de vorm van (F)EC een verbetering van tienjaarsoverleving van 5-10% geeft ten opzichte van een driewekelijks schema. Het effect was het sterkst bij hormoonreceptornegatieve tumoren. In een aanvullende analyse vonden zij dat dose-densechemotherapie geen invloed heeft op therapiegeïnduceerde amenorroe bij premenopauzale vrouwen. Dit is geruststellend, alhoewel de timing waarop amenorroe werd bepaald met drie maanden na beëindigen van chemotherapie vrij vroeg is.
De resultaten van Lambertini et al. zijn een bevestiging van de bekendste studie naar dose-densechemotherapie bij mammacarcinoom, die van Citron et al.1 Ook deze onderzoekers vonden een verbeterde uitkomst met dose-densechemotherapie ten opzichte van conventioneel gedoseerd chemotherapie, en ook hier was het effect het duidelijkste bij tripelnegatieve tumoren. Verschil met de studie van Lambertini is dat in de studie van Citron et al. zowel pre- als postmenopauzale vrouwen geïncludeerd waren.
In 2010 verscheen bovendien een meta-analyse waarin tien studies zijn opgenomen naar de effectiviteit en toxiciteit van dose-densechemotherapie.2 Ook in deze analyse concludeert men dat dose-densechemotherapie effectief is, voornamelijk bij hormoonreceptornegatieve tumoren.
De hoge mate van overeenkomst in resultaten tussen de verschillende studies in combinatie met een biologische rationale ondersteunt toepassing van dose-densechemotherapie bij hormoonreceptornegatieve tumoren, zowel bij pre- als postmenopauzale patiënten.
Referenties
1. Citron ML, et al. J Clin Oncol 2003;21:1431-9.
2. Bonilla L, et al. J Natl Cancer Inst 2010;102:1845-54.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
