Patiënten met schildklierkanker die refractair zijn geworden voor radioactief jodium, kunnen mogelijk met de tyrosinekinaseremmer lenvatinib weer gevoelig worden voor dit radiofarmacon. Dr. Ellen Kapiteijn, internist-oncoloog, en dr. Dennis Vriens, nucleair geneeskundige (beiden Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) onderzoeken dit in een proof-of-concept-studie bij twaalf patiënten.
Bij gedifferentieerd schildkliercarcinoom is thyreoïdectomie aangevuld met een ablatieve behandeling met radioactief jodium de meest gebruikte behandeloptie. Jaarlijks zijn er in Nederland circa 600 nieuwe gevallen van schildkliercarcinoom, waarvan het in ongeveer 95% van de gevallen gaat om gedifferentieerd schildkliercarcinoom, dat uitgaat van aberrante folliculaire cellen. Een deel van de patiënten wordt tijdens de behandeling ongevoelig voor radioactief jodium.
“Wanneer een patiënt met gevorderde schildklierkanker jodiumrefractair wordt, is er vaak niet meteen een tweedelijnsbehandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI’s) nodig. Pas als er sprake is van een significante ziektelast of klachten, komt een patiënt hiervoor in aanmerking. Jaarlijks is dat in Nederland bij zo’n dertig tot veertig patiënten het geval”, vertelt Ellen Kapiteijn. Meestal wordt er dan gekozen voor lenvatinib, een orale TKI die meerdere receptoren remt, onder meer VEGFR 1-3, FGFR 1-4, en RET. Dit middel is werkzaam gebleken bij patiënten met een jodiumrefractair gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Een alternatief is sorafenib, eveneens een TKI. “Sommige ziekenhuizen geven daar de voorkeur aan als eerste keus, maar wij kiezen primair voor lenvatinib, omdat de responskans daarmee hoger is. Binnenkort is er ook cabozantinib beschikbaar en zijn er dus drie TKI’s om uit te kiezen.”
Nadeel van deze TKI’s is dat ze in vergelijking met radioactief jodium veel meer acute bijwerkingen geven, variërend van diarree, algehele malaise, afvallen tot hand-voetsyndroom. Daarom zijn we met een studie gestart waarin gekeken wordt of de tumoren van patiënten op termijn weer jodiumsensitief worden en opnieuw behandeld kunnen worden met radioactief jodium.
Verschillende oorzaken
“We denken dat bij mensen die gedurende de behandeling jodiumrefractair worden het mechanisme van selectie een rol speelt. De cellen die het gevoeligst zijn voor jodium gaan dood, waardoor je resistente ziekte overhoudt”, aldus Dennis Vriens. “Bij sommige patiënten is de tumor vermoedelijk voorafgaand aan de jodiumbehandeling al ongevoelig voor jodium. Maar daar kom je pas achter als je ziet dat de tumor na één of twee jodiumtherapieën niet reageert.”
Aan het ontstaan van de ongevoeligheid voor jodium kunnen verschillende oorzaken ten grondslag liggen. “Het kan dat de cellen geen jodium meer opnemen, maar het kan ook dat de cellen nog wel jodium opnemen, maar het niet meer vast kunnen houden. Een ander mechanisme dat mee kan spelen is dat de ioniserende straling die de isotoop afgeeft, geen dodelijk effect meer heeft op de tumorcellen in de schildklier. Ook dat zorgt ervoor dat cellen niet meer reageren op de jodiumtherapie.”
Celgroei normaliseert
Het fenomeen dat cellen weer jodiumgevoelig kunnen worden is bekend van andere doelgerichte middelen die ingrijpen in de MAP/ERK- of PI3K/AKT/mTOR-pathway die soms bij refractair schildkliercarcinoom gegeven worden, zoals de MEK1/2-remmer selumetinib. Kapiteijn: “In Nederland zijn TKI’s de eerste keuze na radioactief jodium, daarom willen we nu onderzoeken of cellen ook weer jodiumgevoelig worden onder lenvatinib, dat de receptoren aan het begin van deze twee pathways blokkeert. Als dat zo is, kunnen patiënten weer jodiumtherapie krijgen en vermijd je de toxiciteit van TKI’s.”
Hoe cellen weer gevoelig kunnen worden voor jodium is niet precies bekend. “We denken dat de kanalen voor natriumjodide in de celmembranen daar een cruciale rol bij spelen”, aldus Vriens. “We zien dat deze kanaaltjes steeds minder goed functioneren naarmate de tumor een langere evolutie heeft doorgemaakt en patiënten langer behandeld zijn. Uiteindelijk kan dat kanaaltje helemaal uit de cellen verdwijnen, waardoor iemand geen radioactief jodium meer kan opnemen.” Onder doelgerichte therapie herstelt zich dat soms weer en kunnen cellen weer voldoende radioactief jodium opnemen.
“Onze hypothese is dat de celgroei normaliseert onder invloed van de TKI’s en de tumorcellen daardoor ook weer jodium kunnen opnemen. Maar of de in Nederland gangbare behandeling met lenvatinib dat ook bewerkstelligt, en of dat dan bij alle mensen gebeurt, gaan we nu dus onderzoeken in een proof-of-concept-studie bij twaalf patiënten.” Kapiteijn vult aan: “In de toekomst hopen we ook andere middelen te testen voor het bewerkstelligen van heropname van radioactief jodium.”
Patiënten die meedoen aan het huidige onderzoek krijgen verschillende scans om te meten hoe goed hun tumorcellen jodium opnemen en vasthouden voor en tijdens behandeling met lenvatinib. Als een patiënt na drie maanden niet opnieuw gevoelig is voor jodium, is de verwachting dat dit ook niet meer zal gebeuren en kan de patiënt terug naar het eigen ziekenhuis om het reguliere behandeltraject met lenvatinib te vervolgen.”
Behoorlijk veel planwerk
Voor klinische doeleinden wordt meestal jodium-131 gebruikt. Maar dat is alleen af te beelden met een SPECT-scan, die minder goed in staat is om kleinere hoeveelheden in beeld te brengen dan een PET-scan. Ook bestaat de angst dat grotere hoeveelheden jodium-131 de cellen voorbereiden op een behandeling met deze isotoop, waardoor deze therapie minder effectief is. Jodium-123 diskwalificeert zich vanwege de te korte halfwaardetijd. Dan blijft alleen de derde isotoop over, jodium-124, dat zich goed leent voor PET en een voor veel onderzoek acceptabele halfwaardetijd van 4,2 dagen heeft. Dit radiofarmacon is tegenwoordig alleen lastig te verkrijgen.
“Nederland is altijd een koploper geweest op het gebied van onderzoek naar schildklierkanker met jodium-124”, vertelt Vriens. Tot enkele jaren geleden werd dit radiofarmacon door het Amsterdam UMC gemaakt. “Dat was de enige plek in Europa waar klinisch bruikbaar jodium-124 verkrijgbaar was, maar bij de verhuizing naar het nieuwe Imaging Center is deze faciliteit komen te vervallen. Momenteel is jodium-124 dat aan alle eisen voor klinische toediening voldoet niet meer in Europa verkrijgbaar. Daarom halen we het nu uit de Verenigde Staten. Dat vergt behoorlijk veel planwerk. Patiënten moeten er vrij snel nadat het geleverd is mee behandeld kunnen worden.”
Inclusiecriteria
De studie is open voor patiënten die jodiumrefractair zijn geworden en nog geen lenvatinib hebben gehad. Patiënten moeten laesies hebben die groot genoeg zijn om op een PET-scan te kunnen zien. De schildkliertumor van de eerste patiënt die is geïncludeerd liet na zes weken lenvatinib nog geen jodiumopname zien, maar na twaalf weken wordt er nog een keer gemeten. Naast Kapiteijn en Vriens zijn prof. dr. Lioe-Fee de Geus-Oei, hoogleraar Radiologie in het LUMC, en technisch geneeskundige en promovenda Maaike Dotinga intensief bij de studie betrokken. “Daarnaast is de inspanning van heel veel disciplines van belang om dit onderzoek tot een succes te maken, van apothekers tot natuurkundigen en van planners tot laboranten.”
Heeft u een patiënt die mogelijk mee wil doen aan deze studie, dan kunt u contact opnemen met Ellen Kapiteijn via h.w.kapiteijn@lumc.nl
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
