Toevoeging van de proteasoomremmer ixazomib aan lenalidomide-dexamethason resulteerde in een substantiële verlenging van de progressievrije overleving bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom. Dat bleek uit de eerste interimanalyse van de TOURMALINE-MM1-studie, die dr. Philippe Moreau (Universiteitsziekenhuis Hôtel Dieu, Nantes, Frankrijk) presenteerde tijdens het jaarlijkse ASH-congres in Orlando. Het middel werd recentelijk door de FDA goedgekeurd.
Ixazomib is de eerste orale proteasoomremmer die is goedgekeurd door de FDA. Combinatie van dit middel met lenalidomide-dexamethason leidde tot een hoge mate van respons en beperkte bijwerkingen in een eerder gepubliceerde, niet-gerandomiseerde studie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (MM).1
Moreau en collega’s ontwierpen een prospectieve, gerandomiseerde fase 3-studie waarin ze toevoeging van ixazomib aan lenalidomide-dexamethason (Rd) vergeleken met placebo-Rd bij MM-patiënten met gerecidiveerde en/of refractaire ziekte (RRMM) die één tot drie eerdere behandelingen hadden ondergaan.2
TOURMALINE-MM1
De onderzoekers includeerden 722 RRMM-patiënten. De patiënten mochten niet refractair zijn voor een eerdere behandeling met een proteasoomremmer of lenalidomide. Na randomisatie ontvingen de patiënten ixazomib (4 mg, wekelijks) gecombineerd met Rd volgens het standaardschema (IRd), of placebo-Rd. De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS). De eerste geplande interimanalyse, gepresenteerd tijdens het ASH-congres, was ook de finale analyse voor de PFS.
De patiëntkarakteristieken waren vergelijkbaar in beide armen. Ongeveer 40% van de patiënten ontving twee of drie voorafgaande behandelingen. Meer dan twee derde van de patiënten was eerder behandeld met een proteasoomremmer en 12% met lenalidomide.
Verbeterde overleving
“De finale analyse toonde een verbetering van 35% in de PFS bij een mediane follow-up van vijftien maanden”, liet Moreau weten. De mediane PFS was 20,6 maanden voor patiënten behandeld met IRd, een significante verbetering ten opzichte van de mediane PFS van 14,7 maanden in de placebo-Rd-groep (HR 0,74; 95% BI 0,59-0,94; p=0,012). Hoogrisicopatiënten profiteerden net zoveel van de verbeterde PFS als patiënten met een standaardrisico. Het bleek dat zelfs patiënten met een 17p-deletie met IRd een PFS van 21,4 maanden bereikten versus 9,7 maanden met Rd.
Ook de algehele respons was beter: 78% bij IRd versus 72% bij placebo-Rd (p=0,035). Moreau wees erop dat vooral meer patiënten uit de IRd-groep een zeer goede partiële respons of beter bereikten: 48 versus 39% in de placebo-Rd-groep; p=0,014. Het was echter nog te vroeg om iets te kunnen zeggen over de algehele overleving.
Nieuwe standaard
Toevoeging van ixazomib aan de standaardbehandeling leverde weinig extra graad 3- of 4-bijwerkingen op. Trombocytopenie van graad 3 kwam vaker voor, maar leidde niet tot meer bloedtransfusies of ernstige bloedingen. Graad 3- tot 4-neutropenie, -trombo-embolie en perifere neuropathie kwamen niet vaker voor. Bovendien vormde ernstige huiduitslag, in tegenstelling tot eerdere observaties, in deze studie geen probleem: graad 3 5% in de IRd-groep versus 2% in placebo-Rd-groep.
“Deze geheel orale tripletbehandeling wordt een van de nieuwe standaardbehandelingen voor patiënten met gerecidiveerde MM, met een zeer veilig profiel, zeer effectief en gemakkelijk”, aldus Moreau. Combinaties van Rd met andere nieuwe middelen, elotuzumab en carfilzomib, leverden vergelijkbare verbeteringen in PFS op, hoewel tussen de studies verschillen in de patiëntpopulaties bestaan. Volgens Moreau zullen toekomstige studies moeten uitwijzen welke groepen patiënten het meest profiteren van een specifieke combinatie; daarbij ook rekening houdend met de voorkeur van de patiënt.
Referenties
1. Kumar SK, et al. Lancet Oncol 2014;15:1503-12.
2. Moreau P, et al. ASH Annual Meeting 2015; abstract 727.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. S. Zweegman, internist-hematoloog, VU medisch centrum, Amsterdam
Uit het voorgaande moge blijken dat ook voor de patiënt met een recidief van MM na eerdere behandeling met de in Nederland beschikbare proteasoomremmer bortezomib en IMiD’s thalidomide, lenalidomide en pomalidomide, de therapeutische mogelijkheden toenemen. Dat is zeer welkom, omdat is gebleken dat de prognose voor deze patiënten niet goed is. Indien patiënten refractair zijn voor beide klassen geneesmiddelen is de gebeurtenisvrije overleving slechts vijf maanden en de algehele overleving (OS) slechts negen maanden. Dat is overigens niet de populatie patiënten die in de studie van Moreau en collega’s is beschreven, daar in deze studie patiënten die refractair waren op bortezomib en/of lenalidomide niet geïncludeerd mochten worden. Desalniettemin zal de verbetering van PFS die in deze en andere hierna te noemen studies is gevonden, gevoegd bij zelfs de verbetering van de OS die in sommige studies is geconstateerd, de behandeling van de MM-patiënt met een recidief veranderen.
Behalve over de toevoeging van ixazomib (TOURMALINE-MM1-studie) zijn er ook gegevens over de toevoeging van carfilzomib (ASPIRE-studie) en elotuzumab (ELOQUENT-2-studie) aan lenalidomide/dexamethason na één tot drie lijnen van behandeling, en zal er spoedig informatie komen over de toevoeging van daratumumab in deze situatie. De vragen die nu rijzen, zijn: wanneer moeten we deze middelen aan de standaardbehandeling met lenalidomide/dexamethason toevoegen (bij een eerste of een volgend recidief)? Is er ook een mogelijkheid eerst met lenalidomide/dexamethason aan te vangen en vervolgens met de nieuwere generaties proteasoomremmers of antistoffen te behandelen? (Met name de resultaten van de ENDEAVOR-studie waarin bij patiënten met RRMM, die tevens één tot drie eerdere behandelingen hadden ondergaan, carfilzomib/dexamethason versus bortezomib/dexamethason resulteerde in een PFS van 18,7 versus 9,4 maanden, zijn in dit licht van belang.) En tot slot de vraag: indien een nieuw middel wordt toegevoegd, welk middel heeft dan de voorkeur? Veel van die vragen zullen nog niet, of bij gebrek aan head-to-headvergelijkingen, wellicht nooit beantwoord kunnen worden.
Voor de klinische praktijk kunnen wel handvatten gegeven worden, die met name gebaseerd zijn op voorgaande behandeling en daaruit voortgekomen toxiciteit en comorbiditeit. Hoewel de leeftijd, het aantal voorbehandelingen en eerdere behandeling met bortezomib gelijk waren, zijn er wel verschillen in de risicofactoren van de ziekte. Zo was in de studie met elotuzumab wel 22% resistent voor bortezomib in de laatste lijn voor inclusie in de studie. Tevens was in deze studie het aantal patiënten dat eerder behandeld was hoger; 20,5 versus 12% in de TOURMALINE-MM1-studie. Het aantal patiënten dat eerder behandeld was met lenalidomide was respectievelijk 20,5 en 12%. Het aantal patiënten met een cytogenetisch hoogrisicoprofiel was het laagst in de carfilzomibstudie (12%) versus 32% en 21% met een 17p-deletie in de elotuzumab- en de ixazomibstudie (waarbij er wel discussie is over het percentage cellen dat de 17p-deletie moet hebben om als hoog risico te gelden).
Qua effectiviteit is de hazardratio voor PFS voor alle studies rond de 0,75. Weliswaar was de PFS voor carfilzomib-lenalidomide-dexamethason het beste met 26,4 versus 19,4 en 20,6 maanden voor elotuzumab en ixazomib; echter, in die studies was ook de PFS van de controlearm navenant beter; 17,6 versus respectievelijk 14,7 en 14,9 maanden. Bijzonder was dat in alle studies het effect ook werd gezien bij hoogrisicopatiënten, maar in de ixazomibstudies werd het nadelige effect van 17p-deletie geheel tenietgedaan door ixazomib. Ook hier dient wel gemeld te worden dat reeds bij een grens van 5% cellen met 17p-deletie dit als zodanig werd gedefinieerd, terwijl dit in de carfilzomibstudie 60% was. In de elotuzumabstudie werd bij aanwezigheid van één cel met 17p-deletie de patiënt al als positief beschouwd.
De grootste verschillen zijn echter gelegen in de mate van vroege respons, de toxiciteit en het gemak voor de patiënt. Bij zowel carfilzomib als elotuzumab was het verschil in PFS al na een enkele maand zichtbaar, terwijl dit bij ixazomib pas na negen maanden zichtbaar was. Dus bij snel gewenst effect zal er een voorkeur voor carfilzomib zijn, met een mean time to respons van 1,6 maanden, of elotuzumab met een median time to best respons van 2,9 maanden. Bij carfilzomib ondervindt ongeveer 5% van de patiënten cardiaal falen en 15% hypertensie, hetgeen met name bij patiënten met hartziekten de keuze zal dicteren. Het moge duidelijk zijn dat het totaal orale regime van ixazomib, lenalidomide en dexamethason, met zeer weinig bijwerkingen, een welkome aanvulling in het therapeutisch arsenaal is.
Concluderend: de keuzes worden er niet makkelijker op, maar het feit dat zoveel mogelijkheden voor de behandeling ter beschikking zijn en komen, is prachtig.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
