Bij het UMC Utrecht werkt hematoloog prof. dr. Jürgen Kuball aan een nieuwe methode om kanker te behandelen. Hij maakt daarbij gebruik van eigenschappen van het jonge afweersysteem om T-cellen zodanig te modificeren dat ze kankercellen weer kunnen herkennen.
“Het is duidelijk geworden dat bij leukemie, maar ook bij solide tumoren, het afweersysteem enorm belangrijk is”, vertelt Kuball. Antilichamen die recent op de markt kwamen, zoals die gericht tegen PD1, halen voornamelijk de rem van het afweersysteem af. Dat vereist wel dat iemand in zijn lichaam al afweercellen heeft die kankercellen kunnen herkennen, en dat is niet altijd het geval. “Een nieuwe ontwikkeling is om receptoren te identificeren, van een patiënt of gebouwd in een lab, die kankercellen heel goed kunnen herkennen. Daarmee kun je het gat vullen dat bij veel mensen bestaat, namelijk dat ze helemaal geen afweercellen hebben die kankercellen kunnen herkennen.”
Toolbox
De huidige hype rond chimerische antigeenreceptor (CAR)-T-cellen is gebaseerd op het gebruik van een anti-CD19-antilichaam, geplakt aan een signaleringsdomein op een T-cel. Kuball: “Het probleem is dat de hoeveelheid receptoren die gebruikt kunnen worden om zoiets te doen gelimiteerd is. Wij zijn op zoek gegaan naar wat we als alternatief zouden kunnen gebruiken.”
Daarvoor richtte hij zijn blik op het jonge afweersysteem (innate immune system), dat voornamelijk bestaat uit gd-T-cellen. Die cellen blijven aanwezig als mensen ouder worden, zowel in de darmen als in het perifere bloed, reden voor Kuball om aan te nemen dat ze dus blijkbaar belangrijk zijn. “We weten dat deze cellen heel goed in staat zijn om kankercellen te bestrijden. Ze vormen een mooie toolbox om receptoren uit te halen.” De jonge afweercellen zelf zijn niet goed bruikbaar om aan een patiënt te geven, omdat ze te snel worden uitgeschakeld.
Lange termijn
“We hebben nu een van de beste receptoren uit deze cellen geselecteerd, die niet alleen de leukemische stamcel herkent, maar ook solide kankercellen kan herkennen, zoals van borst- en darmkanker. Die receptor stoppen we in een gewone ab-T-cel, om die te richten op de kankercel.”1 Lichaamseigen cellen worden gemodificeerd en weer teruggegeven aan de patiënt. “Je hebt niet alleen iets wat acuut werkt, maar de charme is ook echt dat je op lange termijn iets gaat implementeren wat altijd kijkt of de kanker er nog is. Een soort recherche die in je lichaam blijft waken om metastasen op te sporen.” Uit studies blijkt dat genetisch gemodificeerde cellen tien tot vijftien jaar in het lichaam kunnen blijven.
“We hebben nauwelijks nog een kankersoort gezien die niet herkend wordt; het zou bij het merendeel van de kankersoorten toegepast kunnen worden. Op detailniveau lijkt het wel zo dat ongeveer 50% van de cellen van een leukemie of darmtumor wordt herkend.” Kuball en collega’s onderzoeken nu hoe het herkenningsmechanisme precies werkt en waarom de andere 50% dan niet herkend wordt.
Andere benadering
Hoe herkent een afweercel dan zoveel verschillende kankersoorten? “Kanker is een genetische ziekte en tegen die genetische afwijkingen zijn medicijnen ontworpen. Met de cellen die wij gebruiken, heb je een andere visie nodig: kanker als metabolische ziekte.” In de dagelijkse praktijk maken PET-CT-scans daar bijvoorbeeld gebruik van, door te kijken naar veranderingen in glucoseactiviteit. “De vetstofwisselingsactiviteit, hoe cholesterol ontstaat, lijkt selectief in kankercellen verstoord te zijn. Wat we nu targetten, is een tussenproduct, dat juist bij kankercellen misgaat. Dat heeft als consequentie dat moleculen aan de oppervlakte veranderen.” Het betreffende eiwit, CD277, bevindt zich niet meer verspreid over de celoppervlakte, maar vormt bij kanker clusters in de celmembraan. De receptor uit de gd-T-cellen herkent die verandering.
“Dit is een heel alternatieve manier om kankercellen te bestrijden en zal juist daarom aanvullend zijn op alle klassieke manieren”, aldus Kuball.
Antitumoractiviteit
In preklinische studies vertoonden de gemodificeerde T-cellen sterke antitumoractiviteit. In een studie kregen muizen leukemiecellen ingespoten, zodat ze leukemie kregen. De onderzoekers behandelden de dieren vervolgens met de gemodificeerde T-cellen. Kuball: “Er gebeurden twee dingen: ten eerste konden we een groot deel van de muizen genezen; ten tweede, als we op een later moment nog een keer dezelfde kankercellen inspoten, ging er niets meer groeien. Je hebt een acute activiteit, maar je hebt dus ook een geheugen van die activiteit.”2 Ook bij primaire leukemieblasten zagen de onderzoekers grote activiteit van de gemodificeerde T-cellen.
De volgende stap is de mens. Kuball is momenteel bezig om, met hulp van een ZonMw-subsidie, een klinische studie op te zetten die naar verwachting eind 2016 van start zal gaan. Patiënten met een hoogrisicoleukemie die na een stamceltransplantatie nog restziekte vertonen en geen andere opties meer hebben, zullen aan de studie mee kunnen doen.
Stamceltransplantaties overbodig maken
Van iedere patiënt cellen isoleren, die vervolgens modificeren en teruggeven is volgens Kuball technisch al haalbaar. “Bijna alle bedrijven investeren hier nu in, omdat de personalized cancer care zoals die nu ontstaat technisch niet meer zover weg is. Het maakt de geneeskunde alleen niet goedkoper. Maar met het geld dat nu nodig is voor een stamceltransplantatie zou je gemakkelijk patiënten met genetisch gemodificeerde cellen kunnen behandelen.”
Uiteindelijk is Kuballs doel om stamceltransplantaties overbodig te maken. “Stel je kunt verschillende receptoren modificeren of gebruiken, dan zou je alleen nog maar de goede eigenschappen van de allogene stamceltransplantatie gebruiken, maar de bijwerkingen weglaten.” Zijn onderzoek richt zich nu op de andere receptoren van gd-T-cellen. Hij verwacht dat het in de toekomst mogelijk is om van iedere patiënt afweercellen te modificeren met de geschiktste compositie van receptoren. “Dit zal een belangrijke rol gaan spelen, aanvullend op de hele batterij van verschillende immuunmodulatoren.”
Referenties
1. Gründer C, et al. Blood 2012;120:5153-62.
2. Marcu-Malina V, et al. Blood 2011;118:50-9.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
