Orale doelgerichte antitumormiddelen worden in beginsel aan iedere patiënt in dezelfde standaarddosering gegeven. Een belangrijke beperking hiervan is dat dit bij een deel van de patiënten zal leiden tot onder- of overdosering. Een recent gepubliceerde studie beschrijft een manier om onderdosering te verminderen. Dr. Steffie Groenland (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam): “De sleutel ligt in therapeutische drug monitoring gedurende de behandeling om zo op geleide van gemeten plasmaconcentraties individueel gerichte adviezen te geven.”
Het is bekend dat doelgerichte antitumormiddelen een hoge mate van farmacokinetische (PK) variabiliteit laten zien. Inter- en intra-patiëntvariabiliteit in de blootstelling aan een doelgericht antitumormiddel kan verschillende oorzaken hebben, zoals geneesmiddelinteracties, interacties met voeding, onvoldoende therapietrouw en polymorfismen van metabole enzymen. “Vooral de hoge interindividuele variabiliteit is een belangrijk punt van zorg bij deze groep middelen”, aldus Steffie Groenland, samen met drs. Ruben van Eerden (Erasmus MC, Rotterdam) als eerste auteur, en dr. Neeltje Steeghs (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) als laatste auteur en principal investigator van de publicatie.1 “Daarom zijn wij als onderzoekers van vijf Nederlandse ziekenhuizen, verenigd in de Dutch Pharmacology Oncology Group (DPOG), een prospectieve studie gestart om te kijken of we er met behulp van therapeutische drug monitoring (TDM) voor kunnen zorgen dat zo veel mogelijk patiënten een dosering op maat krijgen.”
Eenvoudige onderzoeksopzet
De huidige publicatie beschrijft de resultaten voor de eerste 600 patiënten die in een van de deelnemende centra begonnen waren met een van de vooraf aangewezen doelgerichte therapieën. Bij hen werden in week 4, 8 en 12 en daarna om de twaalf weken bloedmonsters genomen ter bepaling van de dalconcentratie (Cmin) van het betreffende geneesmiddel door middel van LC-MS. De gemeten dalconcentratie werd vergeleken met de vooraf vastgestelde doelconcentratie (TDM-target), voor elk middel gedefinieerd aan de hand van gegevens over de relatie tussen respons en blootstelling uit het registratiedossier of later verricht farmacokinetisch onderzoek.
Groenland legt uit: “Als de Cmin op een meetpunt lager was dan de TDM-target, kreeg de patiënt individueel advies voor interventies gericht op het verhogen van de geneesmiddelconcentratie; dit gebeurde soms meerdere keren na opeenvolgende PK-metingen en ook nog na de eerste twaalf weken. De geadviseerde interventies konden zijn aansporen tot betere therapietrouw, aanpassen van comedicatie in verband met geneesmiddelinteracties, gelijktijdige voedselinname (in het geval van abirateron, cabozantinib en pazopanib), opsplitsen van innamemoment (pazopanib) of verhogen van de dosis.”
Bemoedigende resultaten
Groenland vat de belangrijkste uitkomsten samen: “We hebben tot nu toe 600 patiënten geanalyseerd die twintig verschillende, orale, doelgerichte geneesmiddelen gebruikten. Een interventie werd als succesvol beschouwd als de Cmin na de interventie boven de TDM-target lag en binnen een maand geen dosisreductie nodig was wegens toxiciteit. Van de 426 patiënten met drie of meer PK-metingen had 25,8% op week 12 een Cmin lager dan de TDM-target. Als we dit percentage vergelijken met de historische waarde van 42,2%, kunnen we concluderen dat de aanbevolen PK-gestuurde interventies resulteerden in totaal 39% minder patiënten met een te lage blootstelling. Niet de 50% afname waarop we hadden ingezet, maar zeker de moeite waard.”
Op het niveau van individuele geneesmiddelen werden de beste resultaten geboekt met abirateron (15,3% onder TDM-target na interventie versus 38,5% historisch; p<0,001), imatinib (39,6% versus 70,4%; p<0,001) en sunitinib (14,3% versus 44,3%; p<0,001). Niet in alle gevallen werkte PK-gestuurd doseren. Een duidelijk voorbeeld hiervan is sorafenib: een PK-gestuurde interventie bleek zelden mogelijk vanwege toxiciteit. Andere voorbeelden van middelen waarbij TDM-gestuurd doseren om verschillende redenen niet zinvol of niet haalbaar bleek, zijn dabrafenib/trametinib, enzalutamide en tamoxifen. Inmiddels zijn deze en enkele andere cohorten na de eerste fase van het onderzoek, waarin de haalbaarheid van PK-gestuurd doseren onderzocht wordt, gesloten.
Naast de genoemde 426 patiënten met minimaal drie PK-metingen (week 4, 8 en 12), waren er nog 126 patiënten waarvoor minimaal één PK-sample beschikbaar was. In de totale groep van 552 patiënten met minimaal één sample, had 53,2% ten minste een keer een Cmin onder de TDM-target. Bij ruim de helft daarvan (56,5%) kon een PK-gestuurde interventie worden toegepast, wat in 74,3% van de gevallen (113 patiënten) succesvol was.
Dosisverhoging vaakst toegepast
In totaal werden PK-gebaseerde interventies uitgevoerd bij 166 patiënten, bij 44 patiënten meer dan één interventie. De meest toegepaste interventie was het verhogen van de dosis (n=156), gevolgd door gelijktijdig innemen met voedsel (n=45), opsplitsen van innamemoment (n=12), aanpassen van comedicatie (n=7) en benadrukken van het belang van therapietrouw (n=4). De belangrijkste reden waarom bij tachtig patiënten geen PK-gestuurde interventies konden worden toegepast was toxiciteit.
Klinische effectiviteit
De huidige publicatie geeft nog geen data over de effectiviteit van TDM-gestuurde dosisverhogingen in termen van klinische uitkomsten zoals tumorrespons. Zulke data zijn voorzien voor een volgende publicatie met meer patiënten in de studie. Wel rapporteren de onderzoekers nu al gecombineerde (voor alle onderzochte middelen) data voor de tijd op therapie. Daarin deed de groep met een te lage Cmin en PK-gestuurde dosisverhogingen niet onder voor de groep met voortdurend adequate blootstelling.
De onderzoekers zetten het onderzoek voort volgens het onderzoeksplan, dat drie fasen omvat. In de eerste fase worden cohorten van ongeveer dertig patiënten per middel geïncludeerd om de haalbaarheid van TDM te onderzoeken; de tweede fase met circa 100 patiënten per middel is bedoeld om de effectiviteit van deze benadering vast te stellen en de derde fase als implementatiefase. Inmiddels is het alectinibcohort in de tweede fase, en zijn het abirateron-, imatinib-, pazopanib- en sunitinibcohort in de derde fase aanbeland.
Bredere implementatie
Groenland is positief over de mogelijkheid om TDM-gebaseerd doseren landelijk te implementeren. “Allereerst sluit de voorgestelde manier van werken goed aan bij de dagelijkse praktijk; het onderzoek zelf wordt namelijk uitgevoerd in de praktijksetting. Sampling om de vier en twaalf weken kan makkelijk gecombineerd worden met de reguliere polikliniekbezoeken. De kosten van de PK-analyses (ongeveer 75 euro per sample) vallen mee, zeker als je het vergelijkt met de kosten van de betreffende geneesmiddelen, die doorgaans meer dan 100 euro per dag bedragen. Zaken die nog wel aangepakt moeten worden om tot bredere implementatie te komen zijn de logistiek van de PK-analyses en het informeren van behandelaars over de voorgestelde manier van werken.”
Groenland hoopt dat publiciteit rondom het onderzoek zal bijdragen aan landelijke bekendheid en dat andere ziekenhuizen zich erbij zullen aansluiten. Het dynamische studieprotocol laat dat toe.
Referentie
1. Groenland SL, et al. Ann Oncol 2022;33:1071-82.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
