Maagcarcinoom is een vorm van kanker die in principe geschikt is voor behandeling met immuuntherapie. De geno- en fenotypische heterogeniteit van de tumoren maakt wel dat het (vooralsnog) lastig is de patiënten te selecteren die het meeste baat zullen hebben bij immuuntherapie. Dit stelde prof. dr. Christoph Röcken (Kiel, Duitsland) in zijn voordracht tijdens het European Gastric Cancer Congress.
Immuuntherapie in de vorm van checkpointremmers is de afgelopen jaren voor een groeiend aantal vormen van kanker effectief gebleken. Ook bij maagcarcinoom is een behandeling met checkpointremmers, al dan niet in combinatie met andere vormen van therapie, het terrein van onderzoek. Christoph Röcken illustreert dit met een lange lijst van lopende studies.1 De grootste uitdaging daarbij is, net als bij het inzetten van checkpointremmers bij andere vormen van kanker, vooraf te bepalen welke patiënten baat zullen hebben bij de behandeling en welke niet. Het werkingsmechanisme van de checkpointremmers, dat wil zeggen de PD-1- en PD-L1-remmers, geeft enkele aanwijzingen welke predictieve parameters mogelijk gebruikt kunnen worden om patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor een behandeling met deze middelen.
PD-L1-expressie
Allereerst is er de expressie van PD-L1. Aangezien PD-1- en PD-L1-remmers werken door de koppeling tussen PD-1 en PD-L1 te blokkeren, lijkt het logisch te veronderstellen dat de mate van respons van deze behandeling afhangt van de mate van expressie van PD-L1 in de tumor. In een retrospectieve studie bij patiënten met maagcarcinoom (Kaukasisch, n=465) toonden Röcken en collega’s dat de expressie van PD-L1 (vastgesteld op basis van histologische kleuring) sterk correleerde met de (algehele en tumorspecifieke) overleving van de patiënten.2 De PD-L1-expressie was hoger dan gemiddeld bij mannen, in proximale, papillaire, HER2-, EBV- en MSI-positieve maagcarcinomen. Identieke bevindingen zijn onlangs beschreven voor Aziatische patiënten (n=1.014).3 Een meta-analyse van vijftien studies (met in totaal 3.291 patiënten) concludeerde dat de expressie van PD-L1 geassocieerd is met een betere overleving (HR 1,46; 95% BI 1,08-1,98; p=0,01).4
Dat niet in elke studie een positief verband is gevonden tussen PD-L1-expressie en overleving, is volgens Röcken mogelijk toe te schrijven aan de sterke dynamiek van de PD-L1-expressie gedurende de ziekte. PD-L1 lijkt dus in ieder geval een prognostische biomarker bij maagcarcinoom, maar of het ook een predictieve biomarker is voor de behandeling met een checkpointremmer moet nog blijken.
MSI
Een tweede parameter die van belang kan zijn is microsatellietinstabiliteit (MSI). Ook dit past bij het werkingsmechanisme van immuuntherapie. Immers, MSI leidt tot de aanmaak van meer (lichaamsvreemde) neoantigenen en daardoor in principe tot een betere herkenbaarheid van de tumor voor het immuunsysteem. Een exploratieve analyse van de uitkomsten van de MAGIC-trial toonde aan dat patiënten met MSI-hoge maagcarcinomen een betere prognose hebben dan patiënten met MSI-lage maagcarcinomen na een tumorresectie, maar anderzijds een minder goede respons vertonen bij behandeling met chemotherapie.5 Overigens correleert MSI met PD-L1-expressie, blijkt uit een recente publicatie.6
MSI is dus ook een prognostische biomarker bij maagcarcinoom. Van deze biomarker moet de predictieve waarde voor immuuntherapie met een checkpointremmer echter nog worden aangetoond.
Zowel een bepaling van de PD-L1-expressie als van de MSI-status kan dus prognostische waarde hebben, en mogelijk ook predictieve waarde, voor een behandeling met een checkpointremmer. Daarbij is het echter zaak rekening te houden met enkele valkuilen, stelt Röcken. De heterogeniteit van het tumorweefsel kan leiden tot fout-negatieve uitslagen, zoals reeds duidelijk is geworden bij het bepalen van de HER2-status van maagcarcinomen.7 Ook MSI en de expressie van PD-L1 in maagcarcinoom zijn heterogeen.2,8 Zo is het risico op een fout-negatief biopt ten aanzien van PD-L1-expressie 33%.2
TMB
Ten slotte is de tumor mutational burden (TMB) momenteel een biomarker die in verband wordt gebracht met de mate van respons op immuuntherapie. Ook deze biomarker sluit aan bij het principe van immuuntherapie. Net als MSI leidt een hoge TMB in principe tot meer neoantigenen en daardoor een betere herkenbaarheid van de tumor voor het immuunsysteem.9 Data ten aanzien van de voorspellende waarde van TMB bij maagcarcinoom voor de respons bij immuuntherapie zijn er momenteel nog niet, merkt Röcken op.
Referenties
1. Dolcetti R, et al. Int J Mol Sci 2018;19:E1602.
2. Böger C, et al. Oncotarget 2016;7:24269-83.
3. Xing X, et al. Oncoimmunology 2017;7:e1356144.
4. Gu L, et al. PLoS One 2017;12:e0182692.
5. Smyth E, et al. JAMA Oncol 2017;3:1197-203.
6. Wang l, et al. Cancer Med 2018 doi: 10.1002/cam4.1502. [Epub ahead of print]
7. Warneke VS, et al. Ann Oncol 2013;24:725-33.
8. Mathiak M, et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2017;25:12-24.
9. Campbell BB, et al. Cell 2017;171:1042-56.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
