Immuuntherapie bij kanker staat sterk in de belangstelling en mag dus niet ontbreken tijdens het 5D’s 2e Multidisciplinair Gastro-intestinaal Oncologie Congres dat 4-5 februari jl. plaatsvond in Ermelo. Ook de keynote lecture is gewijd aan immuuntherapie. Gastspreker is arts-immunoloog prof. dr. Wolf Fridman (Paris Descartes Medical School, Frankrijk), die al ongeveer een halve eeuw onderzoek doet naar de rol van het immuunsysteem bij de bestrijding van tumoren, met name colorectale tumoren. MDL-arts dr. Dave Sprengers, Erasmus MC te Rotterdam, gaat in op de stand van zaken van immuuntherapie bij het hepatocellulair carcinoom.
In 2005 toonde Fridman op basis van een kleine 1.000 colorectale tumoren aan dat er een verband bestaat tussen het metastaseren van de tumor (en daarmee samenhangend de overleving van de patiënt) en de immuunreactie tegen de tumor. Dat laatste kwantificeerde Fridman aan de hand van onder andere de hoeveelheid T-memory- en T-effectorcellen in de tumor. “De hoeveelheid T-memorycellen in de tumor heeft een betere voorspellende waarde voor de overleving dan de klassieke TNM-stagering.”
Fridmans collega Jérôme Gallon werkte dit vervolgens uit tot een zogeheten pathologische ImmunoScore voor tumoren. Fridman: “Hiervoor telt de patholoog de aanwezigheid van CD8+ en CD3+ cellen, zowel in het midden als in de rand van het tumorweefsel. Dit levert een score van 0 tot maximaal 4 op. Inmiddels hebben we in enkele cohorten kunnen aantonen dat bij colorectale tumoren met een hoge ImmunoScore de kans op genezing na chirurgie hoog is en dat van de tumoren met een lage score de kans op terugkeer van de ziekte na chirurgie 80% is. Momenteel vindt verdere validering van deze score plaats.”
“Zogeheten tertiaire lymfoïde structuren in de nabijheid van de tumor zijn de plaats waar de tumorspecifieke CD8+ en CD3+ cellen ontstaan”, aldus Fridman. “Afhankelijk van de precieze omstandigheden in deze micro-omgeving van de tumor (de aan- en/of afwezigheid van tal van genproducten van de tumor) ontstaat hierbij een imprinting van de afweerreactie tegen de tumor. Deze imprinting bepaalt voor de rest van het ziektebeloop de sterkte van de afweerreactie tegen de tumorcellen. Daarmee vormen deze tertiaire lymfoïde structuren in theorie een toekomstig aangrijpingspunt voor nieuwe vormen van immuuntherapie.”
Immunologisch tumorprofiel
Vervolgens besprak Fridman de meest succesvolle vorm van immuuntherapie bij kanker op dit moment: de checkpointinhibitors. Na een korte uitleg over de werking van deze middelen – inhibitie van een remmende feedbackloop in de activering van cytotoxische T cellen – besprak hij een recente fase 2-studie die aantoont dat de checkpointremmer pembrolizumab vooral succesvol werkt bij CRC-patiënten met microsatellietinstabiliteit (MSI). “Dit laat zien dat er nog een andere tumoreigenschap is die van belang is voor de immunologische respons tegen de tumor: de mutational load. Hoe groter de mutational load in de tumor, des te sterker is de immuunrespons tegen de tumor.”
Fridman rondde zijn betoog af met een verwijzing naar de vier klassen colorectale tumoren die nu op basis van hun genexpressie en immunologisch profiel zijn te onderscheiden: consensus molecular subtype (CMS)1 tot en met CMS4. “Met name de CMS1-tumoren, onder andere gekarakteriseerd door MSI en een hoge influx van cytotoxische T-cellen, zijn gevoelig voor immuuntherapie met checkpointremmers. Het bepalen van dergelijke moleculaire en immunologische profielen van tumoren zal het mogelijk maken immuuntherapie bij colorectale en ook andere gastro-intestinale tumoren gerichter in te zetten.”
Hepatocellulair carcinoom
Sprengers ging in zijn voordracht in op de stand van zaken wat betreft immuuntherapie bij het hepatocellulair carcinoom (HCC). “Inflammatie speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van HCC. Je zou dus verwachten dat er al sprake is van een flinke immuunrespons. De lever heeft, door zijn functie, echter een verhoogde tolerantie tegen lichaamsvreemde antigenen. Dat bemoeilijkt een effectieve immuunrespons in de lever, hetgeen onder andere blijkt uit de aanwezigheid van lokaal actieve regulatoire T-cellen en de expressie van moleculen, zoals PD-L1, die de immuunreactie in de lever onderdrukken.” Effectieve immuuntherapie in de lever vereist daarom twee zaken, stelt Sprengers: de inductie van een immuunrespons tegen de tumor en het opheffen van de mechanismen die de immuunrespons lokaal onderdrukken.
Combinatiebehandelingen
Er zijn inmiddels enkele veelbelovende middelen op de markt waarmee dit mogelijk is, laat Sprengers zien: Pexa-Vac, dat werkt op basis van oncolytische virussen, vaccins gericht tegen glypican 3 en uiteraard de checkpointremmers. “Zowel met CTLA-4- als met PD-1-remmers zijn positieve resultaten behaald. In geval van een chronische hepatitis B- of C-infectie treedt daarbij tevens een daling op van de viral load. De immuunrespons richt zich dus niet alleen tegen de tumor, maar ook tegen de virussen. Inmiddels loopt onderzoek naar het effect van diverse combinatiebehandelingen, bijvoorbeeld de combinatie van een CTLA-4- en PD-1-remmer of de combinatie van immuuntherapie met sorafenib.” Sprengers sluit af met de opmerking dat het wel belangrijk is te bedenken dat de immuunreactie zich moet afspelen in leverweefsel dat reeds ernstig beschadigd is door de virale infectie.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
