De komst van immunotherapie, zo’n tien jaar geleden, heeft de behandeling van veel vormen van kanker ingrijpend veranderd. Tijdens het (virtuele) 6e Multidisciplinair Immuno-Oncologie Symposium op 29 oktober jl. stond internist-oncoloog prof. dr. John Haanen (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) stil bij de behaalde successen en blikte hij in de toekomst. Wat komt er na de checkpointremmers?
Dat de ontwikkeling van immunotherapie nog steeds een stormachtige ontwikkeling doormaakt, illustreert John Haanen aan de hand van het aantal middelen dat anno 2020 in ontwikkeling is: 4.720, hetgeen een groei is van 233% ten opzichte van 2017.1 Ook is het aantal indicaties van de bestaande immunotherapeutica, vooral checkpointremmers, de afgelopen tien jaar gestaag uitgebreid, zowel wat betreft nieuwe soorten kanker als het moment in de ziektegeschiedenis waarop de middelen kunnen worden toegepast, laat hij zien. In studieverband zijn diverse checkpointremmers inmiddels met succes ingezet als neoadjuvante behandeling.2,3
Wat de komst van checkpointremmers betekent voor patiënten is goed terug te zien in de vijfjaarsoverlevingscijfers die er inmiddels van diverse studies bekend zijn. Bijvoorbeeld 32% bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en 52% bij patiënten met gemetastaseerd melanoom, aandoeningen waaraan patiënten tien jaar geleden binnen enkele maanden overleden.4,5 Ook combinaties van checkpointremmers met tyrosinekinaseremmers, zoals cabozantinib plus nivolumab bij niercelcarcinoom, leiden tot een betere overleving ten opzichte van de (oude) standaardtherapie.6 Checkpointremmers gericht tegen PD-(L)1 vormen momenteel de ruggengraat van de immunotherapie, constateert Haanen. Bijna 3.000 studies onderzoeken het effect van combinaties van deze checkpointremmers met andere vormen van therapie.
Ondanks al deze successen profiteert gemiddeld meer dan de helft van alle patiënten op dit moment (nog) niet van immunotherapie. Dat ligt aan het immunologische profiel van de tumor, vertelt Haanen. “Bij patiënten die goed responderen op immunotherapie is de tumor sterk geïnfiltreerd met immuuncellen, bij patiënten die matig of niet responderen zijn de immuuncellen alleen aanwezig aan de rand van de tumor of geheel afwezig. We spreken ook hierbij wel van ‘hot’ of ‘immune inflamed tumors’, ‘immune excluded tumors’ en ‘cold’ of ‘immune desert tumors’. Bij verdere verbetering van de therapie zal rekening gehouden moeten worden met het immunologische profiel van de tumor.” Waarna hij de verschillende opties ter verbetering van de immunotherapie doorloopt.
Immune inflamed tumors hebben weliswaar een gunstig profiel, maar ook in deze tumoren valt de immuunrespons nog te verbeteren. “Aanvullende checkpoints in de immuunrespons, zoals LAG-3 en TIGIT, kunnen een extra doelwit vormen. Fase 2-studies met LAG-3-antilichamen zijn inmiddels gestart bij melanoom en maagkanker.7,8 En in een fase 2-studie blijkt toevoegen van de TIGIT-remmer tiragolumab aan atezolizumab bij patiënten met NSCLC de immuunrespons te versterken.”9
Bij het verbeteren van de immuunrespons in immune excluded tumors zijn verschillende wegen te bewandelen, vertelt Haanen. “Door de tumor te behandelen met chemotherapie kan de immuunrespons op gang worden geholpen. Met antibody-drugconjugaten, zoals enfortumab vedotin en trastuzumab deruxtecan, is de chemotherapie bovendien selectief af te leveren bij de tumorcellen. De eerste studies hiermee lopen inmiddels. Daarnaast is het mogelijk immuunsuppressieve factoren in deze tumoren, zoals TGF-β, weg te vangen om zo de immuunrespons te ondersteunen.”10
Om ook de moeilijkste tumoren, de immune deserts, ontvankelijk te maken voor immunotherapie is het waarschijnlijk nodig de omgeving van de tumor flink te veranderen, besluit Haanen. “Dat kan bijvoorbeeld door de tumor te injecteren met een oncolytisch virus. Daardoor komen interferonen vrij in de tumoromgeving, wat immuuncellen aantrekt. In combinatie met de ‘klassieke’ checkpointremmers kan dat een goede immuunrespons tot stand brengen.11 Hetzelfde geldt voor het injecteren van een Toll like receptor 9-agonist in combinatie met een checkpointremmer.”12
Al met al staat de immunotherapie nog pas aan het begin van een lange ontwikkeling, concludeert Haanen. “Er zullen nog tal van nieuwe middelen en combinaties van middelen volgen. Het succes van de nieuwe behandelingen valt of staat met een goed begrip van de resistentiemechanismen van de tumor. En ten slotte zullen we goed moeten nadenken hoe we de betaalbaarheid van deze vorm van therapie in de hand blijven houden.”
Referenties
1. Upadhaya S, et al. Nat Rev Drug Disc 2020;19:751-2.
2. Van Dijk N, et al. Nat Med 2020;26:1839-44.
3. Chalabi M, et al. Nat Med 2020;26:566-76.
4. Brahmer JR, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA51.
5. Larkin J, et al. N Engl J Med 2019;381:1535-46.
6. Choueiri T, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 696O_PR.
7. Rohatgi A, et al. J Clin Oncol 2020;38 (suppl): abstr TPS10085.
8. Feeney K, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr TPS4143.
9. Rodriguez-Abreu D, et al. J Clin Oncol 2020;38 (suppl): abstr 9503.
10. Paz-Ares L, et al. J Thorac Oncol 2020;15:1210-22.
11. Ribas A, et al. Cell 2018;174:1031-2.
12. Ribas A, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr 9513.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
