Immunotherapie toegediend na radiochemotherapie verbetert de overleving bij het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). De vraag is of verdere verbetering mogelijk is door immunotherapie tijdens chemoradiatie toe te voegen. De eerste stap is gezet nu deze aanpak in ieder geval veilig blijkt. Prof. dr. Dirk De Ruysscher, radiotherapeut in de MAASTRO clinic te Maastricht, zag dat patiënten met stadium III-NSCLC die tijdens én na de concurrente chemoradiatie ook immunotherapie met een PD-L1-remmer krijgen, geen verhoogd risico hebben op ernstige bijwerkingen. Ook de gevreesde toename van radiopneumonitis werd niet gezien.
“Er is veel interesse in de combinatie van radio- en immunotherapie vanwege een synergistisch effect”, vertelt Dirk De Ruysscher. “Wij richten ons op niet-kleincellige longkanker, oftewel NSCLC. Immunotherapie is voor gemetastaseerde NSCLC al eerste keus in zowel de eerste- als de tweedelijnsbehandeling. Nu is de vraag: kunnen we die immunotherapie ook naar de eerdere ziektestadia brengen?” Daar is goede hoop op. “De PACIFIC-studie heeft al overtuigend aangetoond dat patiënten met stadium III-NSCLC die de gangbare concurrente radiochemotherapie krijgen duidelijk baat hebben bij een vervolgbehandeling met de PD-L1-antistof durvalumab”, zegt De Ruysscher. “De progressievrije en de algehele overleving verbeteren.”
Onzichtbare afstandsmetastasen aanpakken
Zelf werkt De Ruysscher binnen het European Thoracic Oncology Platform (ETOP) aan het concept van immunotherapie tijdens de chemoradiatie, gevolgd door nog eens twaalf maanden immunotherapie. “We weten uit preklinisch onderzoek dat de resultaten van immunotherapie met PD-1- of PD-L1-antagonisten beter zijn als de immunotherapie gecombineerd wordt met radio- of chemotherapie. Dit komt doordat er uit de gedode kankercellen tumorfragmenten vrijkomen die het immuunsysteem extra activeren”, verklaart De Ruysscher. “We onderzoeken daarom nu de effectiviteit van het anti-PD-1-middel nivolumab in combinatie met chemoradiatie, waarbij patiënten zowel tijdens de radiochemotherapie als nog twaalf maanden daarna immunotherapie krijgen. Het doel is afstandsmetastasen aan te pakken die bij stadium III weliswaar niet zichtbaar zijn, maar meestal wel aanwezig.” Het gaat om een eenarmige fase 1b/2-studie. De veiligheidsstudie werd eerder dit jaar gepresenteerd op de ASCO 2018 in Chicago (Verenigde Staten). “Daarvoor analyseerden we data van 58 patiënten”, voegt De Ruysscher toe. “De publicatie volgt binnenkort.”
Geen toename radiopneumonitis
Een grote angst was een toename van de belangrijkste bijwerking van radiotherapie bij longkanker: ernstige radiopneumonitis. “Dit is een soort longontsteking waarbij de witte bloedcellen reageren tegen eiwitten die ook in de gezonde long voorkomen, maar die door de radiotherapie vrijkomen in iets gewijzigde vorm”, licht de radiotherapeut toe. Bij sommige mensen herkent het immuunsysteem deze eiwitten als lichaamsvreemd, wat tot een ontstekingsreactie leidt. “We weten uit preklinische data dat die ontstekingsreactie weer getemperd wordt door ons eigen immuunsysteem. Deblokkering van het immuunsysteem door een stof als nivolumab kan dus theoretisch een gevaarlijke situatie opleveren.” Dit bleek gelukkig niet het geval. “We zien heel duidelijk dat patiënten geen hoger risico hebben op ernstige bijwerkingen zoals pneumonitis en dyspneu. Minder dan 5% ervaart ernstige bijwerkingen, en dat is vergelijkbaar met chemoradiatie zonder immunotherapie. Dit toont weer eens aan dat je hypothesen altijd moet testen in de praktijk”, merkt De Ruysscher op. Patiënten toonden op CT-scans wel meer witte vlekken (infiltraties) in de longen die duiden op een soort ontsteking, maar dit ging niet gepaard met meer kortademigheid.
Andere bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen van de immunotherapie waren vermoeidheid (40%), bloedarmoede (40%) en misselijkheid (35%). Braken kwam zelden voor. “De meeste bijwerkingen waren beperkt - graad 1 en graad 2 - maar natuurlijk wel belangrijk voor de patiënten. We zagen minder ernstige auto-immuunreacties dan we verwacht hadden. Hypothyroïdie kwam wel frequent voor, maar dat is goed op te vangen met schildklierhormoontabletten.” Over de effectiviteit valt nog niets te zeggen. De follow-upperiode van twee jaar is nog niet bij alle patiënten bereikt; begin volgend jaar hopen we meer te weten. Wel hebben we om medisch-ethische redenen een geplande tussentijdse analyse uitgevoerd om te toetsen of deelnemers niet slechter af waren, en dat was zeker niet het geval.”
Waarom leidt nivolumab niet tot meer radiopneumonitis, denkt De Ruysscher? “Waarschijnlijk zijn er andere mechanismen dan de PD-1/PD-L1-as verantwoordelijk voor het remmen van de ontstekingsreactie”, antwoordt hij. “Preklinische studies doen vermoeden dat een subgroep van regulatoire T-cellen en wellicht ook regulatoire B-cellen hierbij een rol spelen. Het zou dan ook best kunnen dat andere vormen van immunotherapie wel tot meer of ernstigere radiopneumonitis leiden.”
Uitbreiding naar andere ziektestadia
Zou het geen optie zijn om immunotherapie te geven aan patiënten met stadium I- of II-NSCLC? “Dat is een terechte vraag”, vindt De Ruyscher. “Want eigenlijk heeft NSCLC in geen enkel stadium een goede prognose. Zelfs bij klinisch stadium I overlijdt 30 tot 40% van de patiënten binnen vijf jaar. Hier valt dus een enorme winst te behalen.” Er lopen al verschillende initiatieven om patiënten met een vroeg stadium NSCLC immunotherapie te geven voor of na de operatie. “Wij hopen de financiering rond te krijgen voor een studie naar stereotactische bestraling met of zonder immunotherapie bij stadium I-NSCLC. Daar zouden we in 2019 of 2020 mee willen starten.” Ook voor patiënten aan het andere uiterste van het spectrum - stadium IV - zou De Ruysscher graag meer betekenen. “Deze patiënten krijgen nu vaak als eerstelijnsbehandeling chemo- en immunotherapie. Meestal krijgen ze na één of twee jaar een recidief. Misschien kunnen we die patiënten met radio- en immunotherapie weer in remissie krijgen. Je zou zelfs kunnen overwegen om meteen al radiotherapie te geven bij de chemo- en immunotherapie, omdat de toxiciteit erg meevalt.”
Als toevoegen van immunotherapie aan chemoradiatie effectief blijkt, zou De Ruysscher graag onderzoeken wat de optimale duur van de immunotherapie moet zijn. “Bij borstkanker blijkt twaalf maanden bijvoorbeeld niet altijd noodzakelijk. Het is natuurlijk fijn als je patiënten bijwerkingen kunt besparen, en daarnaast is immunotherapie kostbaar. Als we goede biomarkers hebben voor de immuunrespons, kunnen we de optimale behandelduur gaan finetunen. Veel groepen, waaronder die van ons, kijken in het bloed naar de activering van onder meer T-cellen als mogelijke maat voor de activiteit van immunotherapie.” Betere biomarkers zouden ook een gepersonaliseerde behandeling mogelijk maken, merkt De Ruysscher op.
Gerandomiseerd onderzoek uitrollen
De onderzoeker hoopt begin 2019 te weten of toevoegen van immunotherapie tijdens de chemoradiatie inderdaad leidt tot een betere algehele of betere ziektevrije overleving. “Zo ja, dan komen we zo snel mogelijk met een studieopzet voor een gerandomiseerd onderzoek om uit te rollen in meerdere centra in Nederland en daarbuiten”, zegt hij. “Radiochemotherapie gevolgd door immunotherapie is al bijna de standaardbehandeling. Wij hopen de resultaten te kunnen verbeteren door alles tegelijkertijd te geven, hopelijk zonder toename van bijwerkingen.”
Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
