Twee studies met atezolizumab, gepresenteerd tijdens het ASCO-congres in Chicago, tonen in zowel eerste- als tweedelijnsbehandeling gunstige resultaten van deze behandeling. Het middel lijkt voorbestemd om een nieuwe standaardbehandeling te worden, stelden onderzoekers in Chicago. Ook over andere immuuncheckpointremmers werden nieuwe resultaten gepresenteerd.
Dr. Robert Dreicer (University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Verenigde Staten) presenteerde een update van de resultaten van de fase 2-IMvigor210-studie.1 Hierin werden 310 patiënten met gevorderd of gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom, die eerder platinumhoudende chemotherapie ontvingen, behandeld met de PD-L1-remmer atezolizumab (1.200 mg Q3W, tot verlies van klinisch voordeel).
Na een mediane follow-up van 17,5 maand werd een objectieve respons gezien bij 16% van de deelnemers. Bij 7% was sprake van een complete respons. Verder was bij een hoge expressie van PD-L1 de respons ook hoger. Zo was deze 28% in de twee groepen met de hoogste expressie, met een completeresponspercentage van 15%. Het was echter niet zo dat patiënten zonder gemeten expressie van PD-L1 niet reageerden. In deze groep werd bij 9% een respons gezien en bij 2% een complete respons. Dreicer liet verder zien dat er bij 46% van de patiënten een reductie in de tumorgrootte was en dat deze eveneens vaker werd gezien bij een hoge expressie van PD-L1.
De mediane tijd tot een respons was 2,1 maanden, maar een belangrijke bevinding was volgens Dreicer dat met een langere follow-up bij verschillende patiënten alsnog een respons werd gezien. Bij vijf patiënten met een partiële respons ontstond alsnog een complete respons en bij twee patiënten met stabiele ziekte werd uiteindelijk een partiële respons gezien. Verder toonde Dreicer dat bij de patiënten met een respons deze bij 71% aanhield en dat de ziekte vooralsnog weg is gebleven bij 86% van de patiënten met een complete respons.
De mediane overleving van de totale patiëntengroep was 7,9 maanden. In de groep met de hoogste expressie van PD-L1 was dit 11,9 maanden.
Omdat de behandeling kon voortduren totdat er geen klinisch voordeel meer was, werd een deel van de patiënten behandeld na progressie volgens RECIST. Deze 134 patiënten werden gemiddeld voor 1,4 maanden behandeld (uitersten: 0 tot 17 maanden), toonde Dreicer. Bij 19% van deze patiënten werd vervolgens alsnog een reductie van de tumorgrootte gezien, wat het belang van een alternatieve meting van de respons aantoont, aldus de onderzoekers.
De behandeling werd verder goed verdragen: bij 16% van de patiënten was er behandelingsgerelateerde graad 3/4-toxiciteit. Vermoeidheid (31%) en misselijkheid (14%) waren de meest voorkomende bijwerkingen.
De onderzoekers concluderen dat atezolizumab de eerste door de FDA goedgekeurde PD-L1-remmer is voor de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom en dat voor deze populatie behandeling hiermee de nieuwe standaard lijkt te worden.
Atezolizumab als eerstelijnsmiddel
Dr. Arjun Balar (New York University Langone Medical Center, Verenigde Staten) presenteerde gegevens over een ander cohort patiënten dat deelnam aan IMvigor210.2 Bij deze 119 patiënten was een behandeling met cisplatine niet mogelijk, bijvoorbeeld vanwege een slechte nierfunctie of de aanwezigheid van perifere neuropathie, zodat zij atezolizumab als eerstelijnsbehandeling kregen. In dit cohort patiënten kregen patiënten atezolizumab totdat sprake was van progressie volgens RECIST 1.1.
Balar toonde dat na een mediane follow-up van 14,4 maanden de behandeling bij 24% van de patiënten leidde tot een objectieve respons (ORR), de primaire uitkomstmaat van de studie. Van een complete respons was sprake bij 7% van de patiënten en 17% had een partiële respons. Onder patiënten met een relatief hoge PD-L1-expressie was de respons ongeveer vergelijkbaar, met een ORR van 28% met 6% complete en 22% partiële responsen. Ook bij de patiënten met een lage PD-L1-expressie was er een vergelijkbare respons, met een ORR van 23%, met 8% complete en 13% partiële responsen.
Verder waren de responsen veelal duurzaam, vertelde Balar. Bij 75% van de patiënten met een respons (21/28) duurde deze voort op het moment van de data-analyse. In geen enkele subgroep gedefinieerd aan de hand van de PD-L1-expressie was de mediane duur van de respons al bereikt. De geschatte mediane overleving is 14,8 maanden, toonde Balar, met een geschatte eenjaarsoverleving van 57%. De data waarop de analyse van de overleving is gebaseerd, zijn met een event rate van 47% echter nog niet uitgerijpt, benadrukte Balar.
Ook in deze studie werd atezolizumab goed verdragen. Slechts 6% van de deelnemers stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen en behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij 15%. De meeste bijwerkingen waren graad 1/2, voornamelijk vermoeidheid, diarree en pruritus. Een patiënt overleed echter als gevolg van sepsis.
De resultaten behaald met atezolizumab zijn aanzienlijk gunstiger dan de uitkomsten bij standaard niet-cisplatinegebaseerde behandelingen, concludeerde Balar. Hij stelde dat de behandeling de potentie heeft om de nieuwe eerstelijnsbehandeling te worden voor patiënten met gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor eerstelijns cisplatinebevattende chemotherapie. “Daarbij suggereren de data dat de behandeling mogelijk voor alle patiënten met deze aandoening een belangrijke behandeloptie wordt”, aldus Balar.
Nivolumab als monotherapie
De resultaten van de fase 1/2-CheckMate 032-studie werden gepresenteerd door dr. Padmanee Sharma (MD Anderson Cancer Center, Houston, Verenigde Staten).3 Voor deze openlabelstudie werden 78 patiënten met gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom, eerder behandeld met cisplatinebevattende chemotherapie, behandeld met monotherapie nivolumab (3 mg/kg Q2W). Wanneer patiënten voordeel hadden van de behandeling, liet het protocol het toe om de behandeling voort te zetten. Verder was het toegestaan om bij progressie te switchen naar een cohort behandeld met de combinatie nivolumab/ipilimumab.
Sharma presenteerde resultaten nadat er bij alle patiënten minimaal negen maanden follow-up was. Op dat moment werd 23,1% van de patiënten nog steeds behandeld met nivolumab als monotherapie en was 23,1% geswitcht naar de combinatiebehandeling. De behandeling met nivolumab leidde bij 24,4% tot een respons. Bij 6,4% was sprake van een complete respons, bij 17,9% van een partiële respons en bij 28,2% van stabiele ziekte. Er was geen verschil in de respons tussen patiënten met een PD-L1-expressie lager of hoger dan 1%, met ORR’s van respectievelijk 26,2% versus 24,0%.
Tevens toonde Sharma dat de mediane progressievrije overleving 2,78 maanden was en dat de mediane totale overleving uitkwam op 9,72 maanden. De eenjaarsoverleving was 45,6%. Zij concludeerde dat de resultaten laten zien dat behandeling met nivolumab leidt tot beduidende klinische activiteit bij patiënten met uitgebreid behandeld gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom waarvoor er momenteel geen standaardbehandeling voorhanden is. Zowel patiënten met een lage als een hoge expressie van PD-L1 konden baat hebben bij de behandeling.
Durvalumab
Over de nieuwe PD-L1-remmer durvalumab werden eveneens positieve bevindingen gerapporteerd. Dr. Cristophe Massard (Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk) presenteerde resultaten uit een fase 1/2-studie waarin durvalumab (10 mg/kg Q2W gedurende 1 jaar) wordt onderzocht bij meer dan 1.000 patiënten met urotheelcelcarcinoom en veertien andere tumortypen.4 In totaal werden 61 patiënten met urotheelcelcarcinoom behandeld, van wie bij 42 een analyse van de uitkomsten mogelijk was doordat zij minimaal twaalf weken werden behandeld.
Massard liet zien dat de resultaten wijzen op activiteit van durvalumab, in het bijzonder bij patiënten met expressie van PD-L1. Het objectieveresponspercentage van alle patiënten was 31%, maar was 46% in de PD-L1-positieve subgroep en 0% in de PD-L1-negatieve subgroep. De disease control rates waren respectievelijk 48%, 57% en 29%. De Fransman vertelde daarbij dat de responsen vooralsnog duurzaam lijken. Bij twaalf van de dertien patiënten met een respons duurde deze voort op het laatste moment van follow-up, bij een mediane duur van de follow-up van 26 weken. De behandeling werd verder goed verdragen. Bijwerkingen waren veelal graad 1 of 2, met name vermoeidheid en diarree.
Durvalumab had in deze studie een hanteerbaar bijwerkingenprofiel en vertoonde klinische activiteit bij patiënten met urotheelcelcarcinoom, stelde Massard. De behandeling wordt momenteel in verschillende studies bij patiënten met urotheelcelcarcinoom verder onderzocht.
Referenties
1. Dreicer R, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 4515.
2. Balar AV, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr LBA4500.
3. Sharma P, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 4501.
4. Massard C, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 4502.
Commentaar dr. Michiel S. van der Heijden, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De gepresenteerde bevindingen met diverse vormen van immuuncheckpointremming bevestigen dat dit inderdaad een werkzame vorm van behandeling is voor het gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom. Drie aspecten van de behandeling vielen op:
– Ten eerste lijkt atezolizumab goed te werken als eerstelijnsbehandeling. De resultaten van de fase 2-studie gepresenteerd door Arjun Balar steken zeer gunstig af ten opzichte van die van de EORTC-studie van De Santis en collegae, waarin carboplatine/gemcitabine vergeleken werd met MCaVI.1,2 In deze studie was de gemiddelde overleving 8 tot 9 maanden, terwijl dit met atezolizumab 14,8 maanden was. Ook de éénjaarsoverleving was met een geschat percentage van 57% aanmerkelijk beter dan historische data met eerstelijnsmiddelen. Vanzelfsprekend kunnen we deze studies niet rechtstreeks met elkaar vergelijken, maar met name de duurzaamheid van respons is bemoedigend. Immunotherapie zal dan ook steeds eerder in de behandeling van het urotheelcelcarcinoom getest worden.
– Ten tweede tonen diverse middelen activiteit bij het urotheelcelcarcinoom. Atezolizumab en pembrolizumab zijn hierin het verst (fase 3-studies hebben inclusie voltooid), maar ook nivolumab en durvalumab zijn actief. Diverse middelen worden in grote studies getest.
– Tot slot is de plek van PD-L1 als biomarker weer wat minder duidelijk geworden. PD-L1 op immuuncellen leek een goede marker voor respons op atezolizumab als tweedelijnsbehandeling, maar in de eerste lijn lijkt dit effect een stuk minder duidelijk. Voor nivolumab werd geen verband gevonden, voor durvalumab juist weer wel. De grote fase 3-studies met atezolizumab (2e lijn), pembrolizumab (2e lijn) en durvalumab (1e lijn) geven hopelijk een duidelijk antwoord.3,4,5 Deze studies zullen eveneens laten zien of PD-L1 van invloed is op de prognose bij behandeling met chemotherapie.
Referenties
1. Balar AV, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr LBA4500.
2. De Santis M, et al. J Clin Oncol 2012;30:191-9.
3. A Study of Atezolizumab Compared With Chemotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Bladder Cancer [IMvigor211]. Te raadplegen via www.clinicaltrials.gov
4. A Study of Pembrolizumab (MK-3475) Versus Paclitaxel, Docetaxel, or Vinflunine for Participants With Advanced Urothelial Cancer (MK-3475-045/KEYNOTE-045). Te raadplegen via www.clinicaltrials.gov
5. Powles T, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr TPS4574.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
