Immunotherapie bewijst zich als een belangrijke innovatie in de behandeling van mensen met kanker. Maar het percentage kankerpatiënten dat er baat bij heeft is verhoudingsgewijs klein en de kosten ervan zijn te hoog om ze in een niet-geselecteerde patiëntengroep te blijven gebruiken. Dr. Daniela Thommen, junior groepsleider van de afdeling Moleculaire Oncologie en Immuno-oncologie van het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, onderzoekt een oplossing om tot gerichte patiëntenselectie te komen: tumoravatars.
Er is een probleem met onderzoek naar de effectiviteit van immunotherapie, vindt Daniela Thommen. “Als immunotherapie werkt, is het erg efficiënt en kan het zelfs een langdurig positief effect hebben”, zegt ze. “Maar het werkt lang niet voor iedereen die potentieel in aanmerking komt voor behandeling ermee, dus we moeten naar manieren zoeken om de toepassing ervan te individualiseren. Voor onderzoek gaan we doorgaans uit van muismodellen of cellijnen en die vormen vaak geen reële afspiegeling van de patiënt. Om echt stappen te kunnen zetten in dit onderzoek, hebben we ook humane modellen nodig.”
In het laboratoriumonderzoek waaraan zij nu leidinggeeft, vormt tumorweefsel van patiënten inderdaad het uitgangspunt. Niet in de vorm van organoïden, maar van tumorfragmenten ofwel tumoravatars. En dat is nadrukkelijk niet hetzelfde: voor organoïden wordt tumorweefsel ontleed en daarna tot groei gebracht, terwijl voor avatars het tumorweefsel in kleine stukjes wordt gesneden. Elk van die stukjes is ongeveer hetzelfde als het patiëntenmateriaal en bevat verschillende soorten cellen, bijvoorbeeld immuuncellen.
Biomarkers zoeken
De kern van het onderzoek dat met de tumoravatars plaatsvindt, is dat het helpt om in kaart te brengen hoe immunotherapie werkt. “We doen dit door verschillende immunotherapieën in de tumoravatars van dezelfde patiënt te gebruiken”, zegt ze. “Als we de tumor als avatar onderzoeken, kijken we naar de aanwezige tumorcellen en immuunceltypen en hoe die zijn gearrangeerd. Door er daarna immunotherapie op toe te passen, krijgen we een beeld van hoe die cellen veranderen en welke celtypen of celkarakteristieken dus kunnen worden gebruikt als potentiële biomarkers. Ook kunnen we meerdere behandelingen in dezelfde tumoravatar toepassen, verschillende immunotherapieën dus, of combinaties ervan.”
Bij het onderzoek wordt in een deel van de gevallen gebruikgemaakt van immunotherapie die al klinisch wordt toegepast. “Daarnaast krijgen we ook veel verzoeken vanuit de farmaceutische industrie om potentieel interessante, nieuwe compounds te onderzoeken”, zegt ze. “Daarvoor werken we ook wel samen met bedrijven, maar de hoeveelheid tumormateriaal waarover we beschikken is beperkt, dus we moeten wel steeds een zorgvuldige afweging maken van wat klinisch relevant kan zijn. Gelukkig hebben we een goede samenwerking met de clinici van het Antoni van Leeuwenhoek voor het verwerven van materiaal en voor het bespreken van opties voor klinische trials. We proberen te voorkomen dat we alleen maar een testlaboratorium voor de farmaceutische industrie zijn.”
Rol T-cellen
Het model om het werken met tumoravatars mogelijk te maken, ontwikkelde Thommen al in haar postdoctorale fellowship in 2013. Ze nam het mee naar Nederland om het verder te ontwikkelen toen ze hier kwam werken. Wat ze nu doet, is feitelijk de voortzetting van onderzoek waarvoor ze in 2019 de Pfizer Forschungspreis won, een Zwitserse onderzoekprijs. Die prijs won ze voor haar fundamentele onderzoek naar de verbetering van immunotherapie en waarover ze in 2018 publiceerde in Nature Medicine.1 Met dit onderzoek toonde ze aan dat T-cellen die niet meer in staat zijn om tumorcellen te doden, niet uitgeput zijn, maar juist veelbelovende doelwitten vormen voor immunotherapie.
“Ik ben opgeleid als arts en immunoloog”, vertelt ze. “Toen ik besloot om me te specialiseren in oncologie, wilde ik klinisch werk en onderzoek met elkaar combineren en ging ik dus aan de slag in de immuno-oncologie. Toen ik een aantal jaar later naar Nederland verhuisde, besloot ik om me volledig te focussen op onderzoek, maar wel met een onderzoekslijn die heel dicht bij de kliniek en de patiëntenzorg ligt. Dat vond ik in dit onderzoek.”
Eerste succes
De avatars waren een logische vervolgstap van Thommens eerdere onderzoek. Een eerste succes heeft betrekking op longkanker. Thommen vertelt: “We vonden een veelbelovende biomarker om te herkennen welke longkankerpatiënten baat zullen hebben bij immunotherapie met PD-1-remmers. Het resultaat van onderzoek in een nog slechts kleine patiëntengroep weliswaar, twintig patiënten, dus daarom hebben we de afgelopen twee jaar vervolgonderzoek verricht op basis van biopten van ongeveer 150 patiënten. We zijn bijna klaar met de validatie van dit onderzoek, dus definitieve gegevens kan ik op dit moment nog niet geven. Maar ik kan wel zeggen dat het beeld er nog steeds veelbelovend uitziet. En hetzelfde hopen we natuurlijk voor andere tumortypen te gaan doen. We verrichten onderzoek naar acht verschillende kankersoorten.”
Het is essentieel de karakteristieken van al die tumoren in beeld te brengen, stelt ze. “Tumoren kunnen immuuncellen buiten werking stellen, zodat ze er niet door worden gedood. Maar niet elke tumor doet dit op dezelfde manier. Je hebt daarom geneesmiddelen nodig die de immuuncellen helpen om de tumor te herkennen of binnen te dringen. Vandaar het belang om goede markers te vinden als basis voor verder klinisch onderzoek. Nu blijven geneesmiddelen soms onbenut die in theorie wel interessant kunnen zijn voor bepaalde categorieën patiënten.”
Rol AI
Thommen verwacht in haar verdere onderzoek gebruik te kunnen gaan maken van artificial intelligence om tot immunotherapie op maat te komen. “We verzamelen nu heel veel data”, vertelt ze, “niet alleen over de hoeveelheid cellen in een tumor, maar ook over de genen die deze cellen tot expressie brengen en hoe ze reageren op verschillende immunotherapieën. Ook verzamelen we informatie over combinatietherapieën. Die data gaan natuurlijk een rol spelen in de patiëntenselectie voor gerichte toepassing van immunotherapie. Het potentieel van de data die we nu genereren is enorm. Op termijn kunnen we er hopelijk mee voorkomen dat we patiënten valse hoop geven bij immunotherapie en ze blootstellen aan therapie die geen effect voor ze heeft, maar wel potentiële schade toebrengt. Dan kunnen we bewerkstelligen dat immunotherapie echt effectief en dus ook kosteneffectief wordt toegepast.”
Referentie
1. Thommen DS, et al. Nature Med 2018;24:994-1004.
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
