Een in lama’s opgewekt antilichaam gericht tegen CD1d, een lipidepresenterend eiwit dat kan vóórkomen op tumoren, heeft de potentie een nieuwe vorm van immunotherapie te worden. Tijdens de 26e Oncologiedagen 2020 (12-13 november jl.) presenteerde promovendus drs. Roeland Lameris (Amsterdam UMC) de stand van zaken.
De werking van immunotherapie berust op het manipuleren van een specifieke schakel van de immuunrespons in het lichaam. De bekendste schakel die momenteel binnen de oncologie doelwit is van zo’n manipulatie is het immuuncheckpoint PD-1/PD-L1. Door de binding tussen deze twee eiwitten, respectievelijk aanwezig op cytotoxische T- en tumorcellen, te blokkeren neemt de cytotoxische activiteit van de T-cel toe. Een andere bekende schakel in het immuunsysteem is de presentatie van peptiden door MHC-1-eiwitten aan de T-celreceptor op CD8-positieve, cytotoxische T-cellen.
“CD1d is een met MHC-1 vergelijkbaar eiwit dat echter geen peptide presenteert, maar een lipide. CD1d biedt dit lipide aan de T-celreceptor op zogeheten natural killer T-cellen, kortweg NKT-cellen.” NKT-cellen zijn grofweg te verdelen in twee typen: type 1- en type 2-NKT-cellen. “De eerste induceren bij activering een antitumorrespons, de tweede een protumorrespons”, legt Roeland Lameris uit. “De antitumorrespons kan tot stand komen als CD1d-moleculen op tumorcellen een lipide presenteren dat tot krachtige activering van type 1-NKT-cellen en vervolgens lysis van de tumorcellen leidt. Tumoren bevatten echter regelmatig een zogenoemd zwak agonistisch lipide in CD1d, die de type 1-NKT-cellen niet adequaat stimuleert tot antitumoractiviteit.”
Klein molecuul
Om de interactie tussen CD1d en de T-celreceptor op de NKT-cellen te manipuleren, ontwikkelde Lameris antilichamen tegen CD1d. “Deze antilichamen hebben we met behulp van CD1d-positieve tumorcellen opgewekt in lama’s. Zij maken antilichamen die alleen bestaan uit zware ketens. Als je vervolgens alleen het antigeenbindende deel van dit antilichaam neemt, heb je een klein molecuul dat makkelijker dan grotere, humane antilichamen in staat is tumorweefsel binnen te dringen.” Dat leverde, onder andere, twee antilichamen op met interessante karakteristieken.1
“Een van de anti-CD1d-antilichamen, VHH1D22 genoemd, blijkt de interactie tussen type 1-NKT-cellen en CD1d te blokkeren en daarmee de cytotoxische activiteit van de type 1-NKT-cellen tegen de tumorcellen te verminderen. Voor de oncologie dus niet interessant, maar dit antilichaam kan mogelijk nuttig zijn bij het behandelen van auto-immuunziekten. Het antilichaam VHH1D12 is echter in staat de antitumoractiviteit van de type 1-NKT-cellen sterk te verhogen. Op basis van kristallografie hebben we kunnen vaststellen dat dit komt doordat VHH1D12 zowel bindt aan CD1d als aan de T-celreceptor van de type 1-NKT-cel. Als gevolg daarvan vindt er ook in aanwezigheid van een zwak agonistisch lipide toch een antitumorrespons plaats. Daarnaast blokkeert VHH1D12 de protumoractiviteit van de type 2-NKT-cellen.”
Bispecifiek antilichaam
In-vitrostudies met tumorcellen van patiënten met multipel myeloom of acute myeloïde leukemie bevestigden dat het toevoegen van VHH1D12 tot een sterke antitumorrespons van de type 1-NKT-cellen kan leiden. Ook in een muizenmodel voor multipel myeloom blijkt het toedienen van VHH1D12 de overleving van de muizen sterk te verbeteren. “Ze bleven alle in leven tot aan het einde van de proef.”
Als volgende stap heeft Lameris op basis van VHH1D12 een bispecifiek antilichaam ontwikkeld dat gericht is tegen enerzijds CD1d en anderzijds γδ-T-cellen. “Die laatstgenoemde cellen hebben ook sterke antitumoreigenschappen. Met dit bispecifieke antilichaam verwachten we zowel een respons van de type 1-NKT-cellen als een respons van de γδ-T-cellen tegen de CD1d-dragende tumorcellen te induceren.” De eerste klinische fase 1/2-studie met dit bispecifieke antilichaam bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom, acute myeloïde leukemie of chronische lymfatische leukemie start in het voorjaar van 2021 via het spin-offbedrijf LAVA Therapeutics, dat is voortgekomen uit de onderzoeksgroep in het Amsterdam UMC-Cancer Center Amsterdam.
Referentie
1. Lameris R, et al. Nat Cancer 2020;1:1054-65.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
