Het immunotherapeuticum nivolumab is in maart van dit jaar in de Verenigde Staten geregistreerd voor de behandeling van longkanker. Registratie in Nederland volgt waarschijnlijk eind van dit jaar. “Immunotherapie bij longkanker is geen toekomst meer, het is nu”, meent longarts dr. Michel van den Heuvel, Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam. Hij bespreekt de huidige stand van zaken en belangrijke aandachtspunten, zoals de kosten en bijwerkingen, van deze nieuwe behandelvorm bij longkanker.
Bij het melanoom en niercelcarcinoom worden met combinaties van immunotherapeutica inmiddels tot wel 60-70% langdurige responsen behaald. Na deze indrukwekkende resultaten is gekeken voor welke vormen van kanker immunotherapie nog meer interessant kon zijn. Van den Heuvel: “Men kwam toen al snel bij longkanker uit. Longkanker lijkt op een bepaalde manier op het melanoom. Waar bij het melanoom veel DNA-afwijkingen ontstaan door invloed van uv-licht, gebeurt dit bij longkanker door het roken.” Hoewel in eerste instantie gedacht werd dat longkanker niet-immunogeen was, bleek uit studies dat er wel degelijk patiënten waren die een respons vertoonden op de therapie, zij het niet zo veel als bij het melanoom. Deze bevinding heeft het onderzoek naar immunotherapie bij longkanker een enorme boost gegeven.
De eerste generatie immunotherapeutica zijn zogenoemde immune checkpoint inhibitors: middelen die aangrijpen op de plek waar het afweerssyteem onder controle gehouden wordt. Voorbeelden van aangrijpingspunten zijn CTLA4 (ipilimumab en tremelimumab) en PD-1 (nivolumab en pembrolizumab). Van den Heuvel legt uit dat deze middelen de rem die de tumorcellen op het afweersysteem hebben gezet, loshalen en zo een antikankerreactie induceren. “Maar”, zo laat hij ook weten, “we zijn nog niet klaar met het onderzoek. Ik denk dat er nog ongeveer tien of meer van dergelijke aangrijpingspunten onderzocht worden.” En de volgende generatie immunotherapeutica haalt niet alleen de rem van het afweersysteem, maar drukt ook het gaspedaal in. Deze studies bevinden zich echter nog in een vroege fase, waarbij vooral gekeken wordt naar de veiligheid van dit werkingsmechanisme.
Verdubbeling levensverwachting
Nivolumab is in de Verenigde Staten geregistreerd voor de behandeling van het gevorderde/gemetastaseerde plaveiselcelcarcinoom in de tweede en derde lijn. Van den Heuvel noemt de resultaten van dit middel indrukwekkend: “Twintig procent van de patiënten in deze subgroep heeft een mooie en langdurige respons op het medicijn. We weten nog niet precies hoe lang deze respons is, maar we zien statistisch al bijna een verdubbeling van de levensverwachting van de onderzochte groep. Tijdens de komende ASCO zal er veel aandacht zijn voor deze resultaten.” Ook met pembrolizumab zijn de eerste studies bij longkanker positief afgerond en onlangs gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.1 Van een aantal andere moleculen, alleen nog bekend met een afkorting, bevinden de studies zich in ongeveer dezelfde fase.
Ondanks de nu nog beperkte indicatie van nivolumab verwacht Van den Heuvel dat op basis van de lopende onderzoeken immunotherapie bij longkanker een grote rol gaat spelen. Hij geeft aan dat alleen de groep waarvoor een doelgerichte therapie met een TKI beschikbaar is, voorlopig nog niet in aanmerking komt.
Van den Heuvel is echter nog niet tevreden met een respons bij een op de vijf patiënten. “Hoewel dit een grote stap voorwaarts is, is het nu zaak middelen te gaan combineren: verschillende immunotherapeutica, immunotherapie met chemo- of radiotherapie. “En die studies vinden nu plaats.”
Geen goede biomarker
Immunotherapie zal na registratie in Nederland als tweedelijnsbehandeling ingezet gaan worden, al wordt de toepassing in eerste lijn ook onderzocht. Het lastige is dat nog niet goed bepaald kan worden welke patiënten baat zullen hebben bij een behandeling met immunotherapie. In eerste instantie werd gedacht dat wanneer een tumorcel bijvoorbeeld geen PD-L1 tot expressie brengt, deze ook niet zou reageren op immunotherapie met een anti-PD-1-antilichaam. “Hier is veel onderzoek naar gedaan, maar in de praktijk blijkt het toch lastig”, laat Van den Heuvel weten. “Ook al komt het eiwit niet op de tumor tot expressie, dan nog kunnen patiënten op de behandeling reageren. We zijn dus nog steeds op zoek naar een betere biomarker.”
Centralisatie
Met de komst van immunotherapie bij longkanker wordt sterke druk uitgeoefend vanuit de zorgverzekeraars en de beroepsgroepen (NVALT en NVMO) om de behandelingen te centraliseren. Hiervoor is goed gekeken naar de organisatie bij het melanoom en is besloten dat alleen ziekenhuizen met voldoende ervaring op het gebied van longkanker en immuuntherapie in aanmerking zullen gaan komen voor deze behandeling. Belangrijk is, zo geeft Van den Heuvel aan, dat de medicatie ook echt alleen in die centra wordt voorgeschreven. Naast kwaliteitsaspecten van de zorg kan dit ook vanwege financiële redenen belangrijk zijn. “En kosten gaan zeker belangrijk zijn, want immuuntherapie zal niet goedkoop worden”, voorspelt Van den Heuvel, zeker wanneer steeds meer patiënten in aanmerking komen voor immunotherapie. “Ook kunnen we door te centraliseren beter registeren wat de effecten van de behandeling zijn en aan de zorgverzekeraars tonen wat het heeft opgeleverd.”
Als andere belangrijke reden voor centralisatie noemt Van den Heuvel de bijwerkingen van immunotherapie. Bij het toedienen van een enkel immunotherapeuticum is het bijwerkingenprofiel nog redelijk gunstig. “De bijwerkingen die we zien, hebben over het algemeen te maken met het afweersysteem: koorts, vermoeidheid, griepachtige verschijnselen”, legt Van den Heuvel uit. Zeldzame bijwerkingen die kunnen optreden (bij ongeveer 1-3% van de patiënten) hebben te maken met auto-immuniteit: schildklierproblemen, ontsteking van de longen, lever of darmen. Van den Heuvel: “Wanneer we echter middelen gaan combineren, verwachten we meer bijwerkingen. We hebben bij het melanoom gezien dat patiënten overleden door bijvoorbeeld een ontsteking van de dikke darm. Dit soort bijwerkingen kun je van tevoren niet goed inschatten, zijn sluipend en kunnen ineens heel acuut worden. Daarom kun je dit echt niet buiten gespecialiseerde centra doen.”
Dit neemt echter niet weg dat Van den Heuvel erg enthousiast is over immunotherapie bij longkanker. “De toekomst is er gewoon. En mijn voordeel is dat we in het Antoni van Leeuwenhoek inmiddels veel mensen hebben behandeld en aan den lijve hebben ondervonden hoe fantastisch ze kunnen reageren op die middelen. Ik heb niet, zoals veel andere artsen, alleen de statistieken en publicaties, ik heb de patiënten zelf gezien.”
Referentie
1. Garon EB, et al. N Eng J Med 2015 Apr 19. [Epub ahead of print]
Drs. B.D. Hagenaars, medical writer
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
