Van oudsher bestaat de standaardbehandeling bij patiënten met een glioom uit chirurgie, vrijwel steeds gevolgd door radio- en/of chemotherapie. Immunotherapie, bijvoorbeeld met immuuncheckpointremmers, is tot op heden onvoldoende werkzaam gebleken. Neuro-oncoloog prof. dr. Martin van den Bent (Hersentumorcentrum, Erasmus MC te Rotterdam) vertelt welke resistentiemechanismen hieraan ten grondslag liggen en via welke strategieën men deze probeert te omzeilen.
Het glioom is een zeldzame vorm van kanker die in Nederland jaarlijks bij ongeveer 1.200 mensen wordt vastgesteld.1 Het betreft een van de ongeveer 120 verschillende hersentumoren die door de Wereldgezondheidsorganisatie worden onderscheiden.2 Bij volwassenen bestaat de belangrijkste groep uit de niet scherp begrensde, ofwel diffuse gliomen, waarvan drie subtypen worden onderscheiden: IDH-gemuteerde astrocytomen, oligodendrogliomen en de glioblastomen, het meest voorkomende subtype onder de diffuse gliomen. Bij kinderen zijn het pilocytair astrocytoom, het medulloblastoom, het ganglioglioom en het pleiomorf xanthoastrocytoom relatief frequent voorkomende hersentumoren.
De laatste jaren zijn bij de classificering, naast histologische kenmerken, moleculaire profielen een steeds grotere rol gaan spelen. Hierdoor kunnen bijvoorbeeld gliomen ondanks een laaggradige histologie vanwege hun moleculaire profiel als een agressief glioblastoom geclassificeerd worden.
Verder hangt de prognose bij patiënten met een glioom sterk af van het subtype glioom dat ze hebben. “Een patiënt bij wie een scherp begrensd pilocytair astrocytoom geheel verwijderd kan worden is in principe genezen. Bij IDH-gemuteerde astrocytomen van graad 2 die met chemoradiotherapie behandeld zijn is de mediane overleving langer dan twaalf jaar, terwijl de prognose bij patiënten met een glioblastoom onveranderd slecht blijft, mediaan ongeveer een jaar”, aldus Martin van den Bent.
Behandeling
De behandeling van patiënten met een glioom wordt in Nederland bij voorkeur uitgevoerd in een beperkt aantal centra voor hersenkanker. Hoewel chirurgie van oudsher de hoeksteen is geweest van deze behandeling, is hiervan volgens Van den Bent de meerwaarde eigenlijk nooit echt bewezen. “Men is het erover eens dat een zo uitgebreid mogelijke resectie van de tumor geassocieerd is met de beste uitkomst, maar dit is nooit in gerandomiseerde studies aangetoond. Het is dan ook niet duidelijk of deze uitkomst te maken heeft met de behandeling of met de betere prognose van oppervlakkiger gelegen, relatief kleine, en dus beter resectabele hersentumoren. Overigens hebben verbeterde imaging- en chirurgische technieken de werkzaamheid en veiligheid van resectie aanzienlijk verbeterd.”
Vooral bij diffuse gliomen is chirurgie gevolgd door een combinatie van radio- en chemotherapie geassocieerd met de beste uitkomst. Hierbij wordt de sequentie van deze laatste therapieën en het soort chemotherapie afgestemd op het type glioom.
Immunotherapie
Naast bovenstaande behandelingen werden vooral patiënten met glioblastoom behandeld met tal van experimentele therapieën, waaronder immunotherapieën. Van den Bent: “De afgelopen jaren is sterk ingezet op vaccins en immuuncheckpointremmers.3,4,5 Daarnaast werd de immunogene werking onderzocht van virussen die intratumoraal worden geïnjecteerd, de zogenoemde virotherapieën. Helaas zijn er nog geen immunotherapieën gevonden die een overtuigende tumorrespons lieten zien.” Dit heeft waarschijnlijk te maken met een aantal kenmerken van de tumorcellen en hun micromilieu. Zo hebben glioblastomen een relatief lage tumor mutational burden en is er slechts een beperkt aantal tumorspecifieke en -geassocieerde antigenen gekarakteriseerd.6,7 “Daarnaast zijn glioblastoomcellen uitermate effectief in het onderdrukken van het immuunsysteem door de secretie van immuunsuppressieve moleculen, zoals TGFb, IL-10 en prostaglandine E2. Bovendien worden glioblastoomcellen vaak omringd door immuunsuppressieve macrofagen.
Al deze factoren tezamen zorgen ervoor dat glioblastomen weinig immunogeen zijn en als immunologisch ‘koude’ tumoren worden beschouwd. Overigens is het onduidelijk in welke mate glioblastomen immuuncheckpointreceptoren zoals PD-L1 tot expressie brengen. Daarover zijn tegenstrijdige resultaten gepubliceerd die mogelijk te maken hebben met de transiënte en heterogene intra- en intertumorexpressie van deze receptoren. Ook bestaat er geen overtuigende relatie tussen hun expressie en uitkomst van behandeling en bleek monotherapie met nivolumab onvoldoende werkzaam bij recidiverend glioblastoom.6,7,8 Het ligt voor de hand dat bij deze en andere therapieën ook de bloed-hersenbarrière een beperkende rol speelt. Dit maakt intratumorale immunotherapie met bijvoorbeeld immuuncheckpointremmers extra aantrekkelijk”, vertelt Van den Bent.
Combinatietherapie
Om de werkzaamheid van immunotherapie bij glioblastoom te versterken, worden momenteel verschillende combinaties van twee immunotherapieën of een immunotherapie en een andere vorm van behandeling gecombineerd. Een voorbeeld is de combinatie van virotherapie en immunotherapie. Eerder hadden fase 1-studies naar virotherapie bij recidief glioblastoom hoopgevende resultaten laten zien, waaronder een hanteerbaar toxiciteitsprofiel en duurzame overleving bij een subgroep van de patiënten.9 Daarnaast bleek uit een fase 2-studie dat ook de combinatie van intratumorale injectie van een oncolytisch adenovirus plus systemische behandeling met pembrolizumab veilig was en geassocieerd met een mediane overleving van twaalf maanden.10 Gerandomiseerde studies moeten uitwijzen wat in deze setting de meerwaarde van deze combinatiebehandeling is.
“Andere combinaties die onderzocht worden, zijn die op basis van een immunotherapie en een doelgerichte therapie. Als monotherapie hebben doelgerichte therapieën tot nu toe helaas niet de gewenste uitkomst gehad, waarschijnlijk mede door de aanzienlijke inter- en intratumorale heterogeniteit van het glioblastoom. Wel hebben bescheiden subgroepen baat bij doelgerichte therapie met bijvoorbeeld BRAF- of TRK-remmers.11,12 De hoop is dat combinaties van immunotherapie en doelgerichte therapie de uitkomst zullen verbeteren bij een grotere groep patiënten. Sommige doelgerichte therapieën hebben bijvoorbeeld de potentie om de infiltratie van immuuncellen in de tumor te bevorderen. Op die manier kun je van een ‘koude’ tumor een ‘hete’ tumor maken en de antitumoractiviteit van immunotherapie versterken. Een gedegen kennis van de pathogenese en immunologie van glioblastoom zal van groot belang zijn voor de ontwikkeling van een effectieve therapie. In het onderzoeksveld zie je dan ook dat men in toenemende mate teruggaat naar de basis en bijvoorbeeld vaker kleine, goed opgezette fase 0-studies uitvoert dan grotere fase 2- of 3-studies”, aldus Van den Bent.
Referenties
1. De incidentie van hersentumoren volgens de Nederlandse Kankerregistratie. Te raadplegen via iknl.nl/kankersoorten/hersentumoren/registratie/incidentie
2. Louis DN, et al. Neuro Oncol 2021;23:1231-51.
3. Xu S, et al. Cancer Lett 2020;476:1-12.
4. Lim M, et al. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:422-42.
5. Wen PY, et al. Neuro Oncol 2020;22:1073-113.
6. Sampson JH, et al. Nat Rev Cancer 2020;20:12-25.
7. Jackson CM, et al. Nat Immunol 2019;20:1100-9.
8. Reardon DA, et al. JAMA Oncol 2020;6:1003-10.
9. Stepanenko AA, et al. Cancers (Basel) 2018;10:492.
10. Aiken R, et al. Neuro Oncol 2019; 21(Suppl 6):vi8-9.
11. Touat M, et al. Ann Oncol 2017;28:1457-72.
12. Wang Y, et al. Front Oncol 2020;10:593578.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
