Prof. dr. Winald Gerritsen, als internist-oncoloog werkzaam in het Radboudumc te Nijmegen, is er van overtuigd dat immunotherapie een toenemende rol gaat spelen in de behandeling van zowel prostaat- als blaaskanker. Tijdens het recente European Cancer Congress in Wenen besprak Gerritsen de laatste ontwikkelingen. “De afgelopen twintig jaar was er nauwelijks enige vooruitgang in de behandeling van blaaskanker en nu hebben we aanwijzingen dat immunotherapie echt iets doet. Het is geweldig dat er op dit gebied nu talloze nieuwe studies starten.”
Het eerste geregistreerde immuuntherapieproduct voor prostaatkanker was de gepersonaliseerde behandelstrategie Sipuleucel-T: met behulp van een leukoforeseprocedure worden uit het bloed van de patiënt antigeenpresenterende leukocyten geëxtraheerd. Deze APC’s worden vervolgens gekweekt in aanwezigheid van het fusie-eiwit PA2024 (bestaande uit prostate acid phosphatase; PAP en groeifactor GM-CSF). Vervolgens krijgt de patiënt een infuus van zijn geactiveerde APC’s. De in 2010 gepubliceerde resultaten van de vanuit Boston gecoördineerde IMPACT-studie, waarbij castratieresistente prostaatkankerpatiënten waren gerandomiseerd tussen Sipuleucel-T en een placebo, lieten een mediaan overlevingsvoordeel zien van 4,1 maanden. Het product is goedgekeurd in de V.S. en Europa, maar is voor Europese patiënten niet beschikbaar, weet Gerritsen. De behandeling zou te arbeidsintensief en kostbaar zijn. “Retrospectief onderzoek aan IMPACT-patiënten liet onlangs zien dat deze patiënten opmerkelijk genoeg niet alleen antilichamen ontwikkelden tegen PAP, maar ook tegen ten minste tien andere eiwitten. Er wordt bij twee vijfde van deze oudere patiënten een immuunrespons opgewekt en blijkbaar tegen een hele reeks epitopen.”
Ipilimumab en PROSTVAC
De tegen CTLA-4 gerichte immuuncheckpointblokker ipilimumab boekt succes bij gemetastaseerd melanoom, maar aldus Gerritsen ook bij prostaatkanker: “We hebben het nu in een aantal fase 2-studies getest, met bemoedigende resultaten.”
In het VU medisch centrum te Amsterdam was Gerritsen betrokken bij een studie waarin ipilimumab was gecombineerd met GVAX (een vaccin bestaande uit tumorcellen getransfecteerd met GM-CSF) bij 28 patiënten met castratieresistente uitgezaaide prostaatkanker. “We leerden dat het veilig kan worden toegediend en daadwerkelijk het immuunsysteem stimuleert. Dr. Thomas Harding toonde aan dat de meerderheid van deze patiënten na behandeling antilichamen had ontwikkeld tegen antigenen van talloze verschillende eiwitten – van deze patiënten met antilichamen was na vijf jaar nog bijna een kwart in leven.”
In een fase 3-studie werden 799 patiënten die eerder waren behandeld met docetaxel en bestraald voor botmetastasen, gerandomiseerd tussen behandeling met ipilimumab en een placebo. “Twee jaar geleden is gerapporteerd dat er geen voordeel was in algemene overleving. Inmiddels is er wel een significant verschil, maar dat is weinig indrukwekkend. Achteraf hebben we kunnen constateren dat wellicht patiënten met normaalwaarden voor alkalische fosfatase en hemoglobine en zonder metastasen in de ingewanden baat kunnen hebben bij deze behandeling.” Verder weet Gerritsen dat ook de uitkomst negatief was van een vergelijkbare fase 3-studie waarin ipilimumab was gegeven vóór de chemotherapie.
Wat is er nog meer nieuw in de immunotherapie van prostaatkanker? PROSTVAC is een vaccin uitgevonden in het NIH: een vacciniavirus met PSA als tumorantigeen en dat daarnaast nog drie costimulatoire moleculen tot expressie brengt : B7-1, LFA-3 en ICAM-1 (TRICOM). Een fase 2-studie liet acht maanden verschil zien in overleving bij vroege castratieresistente prostaatkankerpatiënten. Gerritsen: “Op dag 28 heeft de helft van de HLA-A2-positieve patiënten een T-celrespons tegen PSA.
Verder is PROSTVAC bij dertig patiënten gecombineerd met ipilimumab: 73% van hen was na twee jaar nog in leven. Binnen afzienbare tijd zijn er ook gegevens van een fase 3-studie.”
Blaaskanker
Bij uitgezaaide blaaskanker wordt immuuntherapie ook interessant. Gerritsen noemt de resultaten van de internationale fase 2-studie (IMvigor 210) naar het middel atezolizumab, bij 316 patiënten met uitbehandelde uitgezaaide blaaskanker – 78% van de patiënten had viscerale uitzaaiingen en een derde had levermetastasen. De ziekteprogressie werd in alle leeftijdsgroep met 2,1 maanden vertraagd. Atezolizumab is een gehumaniseerd antilichaam tegen PD-L1 dat onder ander tot expressie komt op uitgezaaide blaaskanker. Door de binding van PD-L1 aan PD-1 en B7.1 op T-cellen te verhinderen, reactiveert atezolizumab onderdrukte immuuncellen, maar omdat het de interactie van PD-L2 met PD-1 intact laat, zou het mogelijk de perifere immunologische homeostase in stand houden. Een derde van alle patiënten had hoge PD-L1- expressie, een derde had vrijwel geen expressie, met de rest daar tussenin. De hoogste respons werd gezien in de subgroep met de hoogste PD-L1-expressie. De follow-up is nog slechts zeven maanden, te vroeg voor een betrouwbare analyse van algemene overleving, maar Gerritsen is er al van overtuigd dat een nieuw behandelmodaliteit in aantocht is. “De bijwerkingen lijken acceptabel: het middel wordt goed verdragen en de helft van de patiënten had graad 3- tot 4-toxiciteit. Een fase 3-studie met dit middel is op komst.”
Gerritsen sloot zijn presentatie af met een veelzeggende variatie op een aforisme van Albert Einstein: Immuno-oncology research is like riding a bicycle. In order to keep your balance, you have to keep moving forward!
Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
