Onderzoek concentreert zich op eerstelijnstoepassingen
Blaaskanker heeft de reputatie lastig te behandelen te zijn. De gebruikelijke behandeling met cisplatine verlengt het leven gemiddeld met een half jaar. De vijfjaarsoverleving van gemetastaseerde ziekte is al met al uitgesproken mager. De eerste trials met immunotherapeutica, vooral PD-1- en PD-L1-remmers, leveren bemoedigende resultaten op, al geldt de winst vooralsnog voor een klein deel van de patiënten. Dr. Michiel van der Heijden, internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, is nauw betrokken bij de nieuwste ontwikkelingen.
Een van de immunotherapeutica die bestudeerd worden bij blaaskanker is atezolizumab. Dit is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen PD-L1. In een fase 1-studie is aangetoond dat blaaskanker er goed op reageert. Atezolizumab is echter niet het enige middel waarvan dit kon worden aangetoond, maar wel het eerste waarmee een grote fase 2-studie is opgezet.
Michiel van der Heijden was van meet af aan nauw bij deze studie betrokken als lid van de IMvigor 210-studiegroep. Eén cohort uit deze studie richtte zich op de toepassing van atezolizumab bij patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide blaaskanker, die eerder zonder soelaas chemotherapie met een platinahoudend middel hadden ondergaan.1 “Voor deze patiëntengroep is in feite geen goede standaardbehandeling”, aldus Van der Heijden
In deze groep waren de resultaten over de hele linie beter dan die van historische controles. Atezolizumab leidde niet alleen tot een significant betere respons, de respons bleek ook duurzaam. Bij een groot percentage (84%) van de patiënten bij wie een respons was opgetreden op de behandeling, was een jaar na het begin van de behandeling nog steeds sprake van een respons. De respons en de overleving waren positief gecorreleerd aan de expressie van PD-L1 op de immuuncellen. Het middel werd over het algemeen goed verdragen.
Overeenkomstige uitkomsten werden gevonden in een fase 3-studie met pembrolizumab in een vergelijkbare populatie.2 Patiënten die pembrolizumab kregen, bleken een langere overleving te hebben dan patiënten die behandeld werden met chemotherapie (taxaan of vinflunine).
Eerstelijnsbehandeling
Als onderdeel van de IMvigor 210-trial is ook onderzocht of en in hoeverre atezolizumab toegepast kan worden al eerstelijnsmiddel bij lokaal gevorderde of uitgezaaide blaaskanker.3 Sommige patiënten worden uitgesloten van chemotherapie met cisplatine, vanwege een slechte nierfunctie of een slechte algemene conditie. Om die reden includeerde de studiegroep een tweede cohort in de fase 2-trial met atezolizumab als eerstelijnsmiddel voor deze patiënten. “Deze mensen krijgen doorgaans carboplatine, maar dat is niet echt effectief en eigenlijk ook geen standaardbehandeling, al wordt het meestal wel gegeven in deze situatie”, stelt Van der Heijden vast. “Daarom bedachten we dat het de moeite waard kon zijn om atezolizumab in deze situatie te testen. De resultaten waren goed, en het middel werd ook in deze groep fragielere patiënten goed verdragen. Soortgelijke resultaten zijn inmiddels ook met pembrolizumab gevonden. Ook al reageert maar ongeveer een kwart van de patiënten er goed op, zijn we blij dat we iets nieuws hebben. Het is een stap vooruit.”
De fase 2-studies met atezolizumab waren groot opgezet: bij elkaar opgeteld meer dan 400 patiënten uit bijna vijftig academische centra in zeven landen. Ondanks dat het cohorten waren uit eenarmige fase 2-studies, vond de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de resultaten overtuigend genoeg om atezolizumab toe te laten voor de onderzochte toepassingen. “Dat is vrij bijzonder”, aldus Van der Heijden. “Dat heeft alles te maken met het feit dat er zoveel nood is onder deze patiëntengroep dat elk nieuw middel welkom is. Als snellere toelating van een middel op basis van fase 2-studies mogelijk is, gebeurt dat. Het is natuurlijk een moeilijke keuze. Aan de ene kant is het nodig om afdoende bewijs te verzamelen, maar het is ook niet wenselijk dat patiënten daar een paar jaar op moeten wachten. Zeker als je iets kunt toevoegen voor een ziekte met een betrekkelijk korte overleving.”
Nieuwe middelen
Er lopen momenteel meerdere studies naar eerstelijnstoepassingen bij mensen die nog geen chemotherapie kregen, weet Van der Heijden. “Je kunt haast wel zeggen dat er met zo ongeveer elk nieuw middel studies lopen, allemaal in de eerste lijn. Wij doen bijvoorbeeld mee aan een studie waarbij ipilimumab en nivolumab getest worden in vergelijking met chemotherapie. Anderen onderzoeken combinaties van pembrolizumab of atezolizumab en chemotherapie. Alle betrokken bedrijven hebben als strategie om middelen voor de eerste lijn te ontwikkelen. Enerzijds gaat het dan om behandelingen waarbij combinaties van chemo- en immunotherapeutica worden onderzocht, anderzijds combinaties van immunotherapeutica met verschillende werkingsmechanismen. Het is het begin van een ontwikkeling, want er komen steeds nieuwe middelen bij.”
Een betrekkelijk nieuwe PD-L1-remmer is durvalumab. “Voor een studie met dit middel is de inclusie afgerond. Wereldwijd zijn 1.000 patiënten gerekruteerd. De deelnemers worden gerandomiseerd tussen chemotherapie, durvalumab of durvalumab en tremelimumab, een anti-CTLA-4-antilichaam.” Het is een eerstelijnsstudie waaraan ook patiënten deelnemen die met cisplatine behandeld konden worden.
Inmiddels zijn naast atezolizumab verschillende andere immunotherapeutica door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van blaaskanker. In Europa is vooralsnog alleen nivolumab op basis van een fase 2-studie in de tweede lijn goedgekeurd.4 De verwachting van Van der Heijden is dat pembrolizumab op basis van de uitkomsten van de fase 3-studie ook goedgekeurd zal worden. “In Nederland willen we meestal vooral een positieve fase 3-studie zien, en dat is momenteel alleen het geval voor pembrolizumab”, zegt hij.
Referenties
1. Rosenberg JE, et al. Lancet 2016;387:1909-20.
2. Bellmunt J, et al. New Engl J Med 2017;376:1015-26.
3. Balar AV, et al. Lancet 2017;389:67-76.
4. Sharma P, et al. Lancet Oncol. 2017;18:312-22.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
