Het zorgvuldig opzetten en uitvoeren van een klinische studie vergt kennis van tal van regels en (Europese) wetgeving en kost heel veel tijd. Om onderzoekers hierbij te ontlasten, schiet het trialbureau van IKNL desgewenst te hulp. Dit biedt ook ondersteuning bij het implementeren van de Europese Clinical Trials Regulation (CTR), vertellen Marjolein Gijsbertsen en Jolanda Mandersloot, MSc, beiden werkzaam als projectmanagers bij IKNL.
Stel, je vraagt je als clinicus af welke van twee bestaande eerstelijnsbehandelingen voor een bepaalde vorm van kanker in de dagelijkse praktijk het effectiefst is. Of je wilt weten of het zinvoller is een bepaald oncologisch geneesmiddel al in de eerste lijn in te zetten of pas in de tweede lijn. Vragen die doorgaans alleen goed zijn te beantwoorden door een grote, landelijke (of zelfs internationale) multicenterstudie op te zetten.
Verdiep je je vervolgens in wat er allemaal bij komt kijken als je zo’n studie volgens alle (verplichte) regels der kunst wilt opzetten en uitvoeren, dan zinkt de moed je wellicht in de schoenen. Alleen al de afkortingen waarmee je te maken krijgt, doen je duizelen: VGO (erklaring Geschiktheid Onderzoeksinstelling), CRF (case report form), ISF (investigator site file), OMS (organisation management service), en sinds kort: CTR (Clinical Trials Regulation) en CTIS (clinical trials information system). Waarbij we er voor het gemak even van uitgaan dat CCMO en METC oude bekenden zijn.
Landelijke dekking
Gelukkig is er al jaren het trialbureau van IKNL. “Al meer dan dertig jaar vervult het trialbureau van IKNL een belangrijke rol als ondersteuning van investigator initiated onderzoek binnen de oncologie”, blikt Jolanda Mandersloot terug. “Met de fusie van de diverse regionale kankercentra in Nederland tot IKNL, ruim tien jaar geleden, heeft het trialbureau haar diensten verder kunnen uitbreiden. Het ondersteunt onderzoekers bijvoorbeeld met het opzetten van systemen om data overal op dezelfde manier te verzamelen waarbij IKNL desgewenst ook zorgt voor personele ondersteuning bij lokaal en centraal datamanagement, projectmanagement, monitoring en registratie van de kwaliteit-van-levenvragenlijsten.”
“Het verschil tussen het IKNL-trialbureau en de trialbureaus die diverse ziekenhuizen zelf hebben opgericht is dat wij landelijke dekking hebben”, vult Marjolein Gijsbertsen aan. “Daardoor hebben wij gemakkelijk ingang in verschillende ziekenhuizen tegelijk, iets wat een lokaal trialbureau meestal niet heeft. Ook hebben wij contacten met alle medisch-ethische toetsingscommissies (METC’s) en de meeste contractafdelingen van de ziekenhuizen. Dat maakt het voor ons gemakkelijker om in geval van multicenterstudies zaken uniform te regelen en op te zetten. Daarnaast werken onze lokale datamanagers landelijk in de verschillende ziekenhuizen. Hierdoor kunnen ze zorgvuldig de data vanuit de patiëntendossiers registreren in het betreffende elektronisch case report form, het eCRF, voor het onderzoek.”
Al in een vroeg stadium
De lijst van taken die IKNL van de onderzoekers kan overnemen is lang (zie voor een volledig overzicht: iknl.nl/over-iknl/trialbureau). Het werk strekt zich daarbij uit over alle fasen van het onderzoek, vanaf de voorbereidende fase tot en met de afrondingsfase.
Gijsbertsen: “We denken al in een vroeg stadium met de onderzoekers mee. We adviseren over de haalbaarheid van de studie, helpen bij het optimaliseren van het onderzoeksprotocol, vertalen het studieprotocol vervolgens naar het eCRF en andere benodigde documenten en ontwerpen de database voor het verzamelen van de studiedata. Vervolgens loodsen wij de onderzoekers door de uitgebreide wet- en regelgeving rondom het uitvoeren van klinische studies. Bij de uitvoering van de studie ondersteunen onze lokale en centrale datamanagers met het verzamelen, controleren en opslaan van de patiëntengegevens. We monitoren bovendien de kwaliteit van de uitvoering van de studie en trekken daarbij – indien nodig – aan de bel, we ondersteunen bij het melden van bijwerkingen van medicijnen, enzovoort.”
Mandersloot: “We willen de onderzoekers zoveel mogelijk ontlasten waardoor zij zich kunnen richten op de patiëntenzorg. Hierbij kiezen de opdrachtgevers zelf per studie van welke vormen van ondersteuning ze gebruik willen maken. Die keuze hangt mede af van het soort ziekenhuis, de eigen capaciteit, kennis en ervaring van het onderzoeksteam, de rol van het ziekenhuis in de betreffende studie en de omvang van de studie. Een perifeer ziekenhuis dat is benaderd voor deelname aan een studie met een nieuw medicijn kan bijvoorbeeld voldoende hebben aan ondersteuning bij het lokale datamanagement. Bij een grote landelijke studie als SONIA, waaraan 73 ziekenhuizen meededen, hebben we van begin tot einde en op allerlei niveaus ondersteuning geleverd.”
Eén centraal portaal
Een punt dat veel onderzoekers sinds kort veel hoofdbrekens kost – of op zijn minst veel extra tijd en inspanning – is de invoering van de CTR. “De CTR is Europese wetgeving die begin vorig jaar is ingegaan en die als doel heeft geneesmiddelenonderzoek in Europa te versnellen en te vereenvoudigen door gebruik te maken van uniforme wet- en regelgeving voor aanvraag en beoordeling in de hele Europese Unie”, legt Gijsbertsen uit. “Dit moet er uiteindelijk toe leiden dat patiënten eerder kunnen profiteren van de laatste wetenschappelijke ontwikkelingen en beoogt Europa aantrekkelijk te houden voor opdrachtgevers van klinisch geneesmiddelenonderzoek.”
De nieuwe wetgeving komt erop neer dat alle geneesmiddelenstudies in de Europese Unie moeten worden aangemeld via één centraal portaal, het CTIS. “Studies waaraan centra uit verschillende landen deelnemen, hoeven daardoor niet meer in alle deelnemende landen apart te worden ingediend. Je dient voor heel Europa één keer je aanvraag in en krijgt binnen drie maanden te horen of de studie is goedgekeurd.”
Transitie
Deze nieuwe manier van aanvragen geldt sinds 2023 voor alle nieuwe geneesmiddelstudies. Bovendien moeten alle lopende geneesmiddelstudies met een einddatum later dan 30 januari 2025 worden overgezet naar het CTIS. Gijsbertsen: “In Nederland hebben we het dan over een kleine 1.400 studies. Daarvan waren er eind februari van dit jaar pas iets meer dan 200 overgezet. Dat is niet vreemd, want het is een enorme klus. Je moet je verdiepen in de nieuwe regels en wetgeving, je moet een CTIS-account en een Eudravigilance-account aanmaken, het ziekenhuis moet een OMS-registratie aanvragen, en ga zo maar door. Anders dan farmaceutische bedrijven en clinical research organisations hebben initiatiefnemers van investigator initiated studies daar vaak geen extra mensen en tijd voor beschikbaar. Voor hen is deze transitie een forse opgave die bovendien naast de dagelijkse patiëntenzorg moet gebeuren.”
Enthousiasme behouden
Om met name deze onderzoekers te ondersteunen, helpt IKNL aanvragers wegwijs te worden in de wereld van de CTR en CTIS. Gijsbertsen: “We ondersteunen aanvragers van nieuwe en lopende studies met de transitie naar de CTR. Zo hebben we vorig jaar geholpen de vanuit Nederland gecoördineerde, internationale RAINBO MMRd-GREEN-studie over te zetten naar de CTR. Ook hebben we trainingen op maat gegeven over dit onderwerp. Daarbij kijken we samen met de onderzoekers welke concrete vragen er leven en op welke onderdelen van het transitieproces eventueel ondersteuning nodig is. Onlangs organiseerden we een bijeenkomst 'Introductie in de CTR' voor betrokkenen bij investigator initiated onderzoek. Daar was grote belangstelling voor; we merken dat een deel van het veld nog niet bekend is met de CTR en wat dit allemaal inhoudt voor het opzetten, aanvragen en uitvoeren van klinische studies.” Mandersloot: “Met deze uitleg en ondersteuning willen we voorkomen dat het enthousiasme voor het opzetten van investigator initiated studies in Nederland afneemt doordat de onderzoekers opzien tegen alle procedures en het vele werk dat daarbij komt kijken. Dat zou heel jammer zijn, vooral ook omdat juist deze investigator initiated studies vaak een belangrijke maatschappelijke bijdrage kunnen leveren, bijvoorbeeld toename van de kwaliteit van leven van patiënten of mogelijke dosisreducties en de daarbij komende kostenbesparingen.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 3
Reactie dr. Judith Kroep, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
“Niet elke studiegroep hoeft zelf het wiel uit te vinden”
De RAINBO MMRd-GREEN-studie is een investigator initiated studie waarin patiënten met MMRd-endometriumcarcinoom worden gerandomiseerd tussen adjuvante bestraling plus durvalumab en adjuvante bestraling alleen. De studie maakt al van het begin gebruik van de diensten van het IKNL Trialbureau voor het centrale en lokale datamanagement.
“Aan de studie doen naast diverse centra in Nederland ook centra in andere Europese landen en in landen buiten Europa mee, zoals sinds kort in Canada. In Nederland verzorgt IKNL zowel het lokale als centrale datamanagement, in de buitenlandse centra coördineert IKNL de centrale dataverzameling”, legt hoofdonderzoeker en internist-oncoloog Judith Kroep uit.
De loopduur van de studie, waarvoor de inclusie in Nederland startte in augustus 2022, strekt zich uit tot na 30 januari 2025. “Dat betekende dat de studie moest worden overgezet naar CTIS. IKNL heeft in korte tijd veel kennis opgebouwd over het proces van de transitie, over het amendement conform CTR-wetgeving voor Nederland en over de indiening van de Europese landen wat betreft de manier waarop gegevens moeten worden aangeleverd in CTIS en de extra eisen die nu worden gesteld aan de klinische trials.”
Daarnaast maakt de extra menskracht van IKNL het mogelijk te voldoen aan de strakke deadlines tijdens het transitieproces, ervoer Kroep tijdens het transitieproces. “Kortom, IKNL heeft ons goed geadviseerd en daarbij praktisch werk uit handen genomen. Door de expertise van IKNL hoeft niet elke onderzoeksgroep zelf het wiel uit te vinden op dit gebied.”
DEEL DIT ARTIKEL:
Reactie drs. Noor Wortelboer, Erasmus MC, Rotterdam
“Ik kan me concentreren op de verschillende analyses”
Het trialbureau van IKNL is vanaf de opzet betrokken bij de SONIA-studie (BOOG 2017-03). “Het streven was dat zoveel mogelijk, liefst alle ziekenhuizen in Nederland zouden meedoen met deze studie”, vertelt Noor Wortelboer, arts-onderzoeker en studiecoördinator van SONIA. “Dat lukt het beste als je het de deelnemende ziekenhuizen zo gemakkelijk mogelijk maakt. Ook voor ziekenhuizen met minder ervaring in het doen van klinisch onderzoek moest de drempel om mee te doen aan SONIA zo laag mogelijk zijn.”
Een belangrijke stap daarbij was de ziekenhuizen actief te ondersteunen bij het lokaal verzamelen van de onderzoeksdata. “In het merendeel van de 73 deelnemende ziekenhuizen hebben de zeer ervaren datamanagers van IKNL deze klus op zich genomen. Daarnaast heeft IKNL het centrale datamanagement van de studie verzorgd. Dat garandeerde voor ons een uniforme en vooral ook hoge kwaliteit van alle data van de ruim 1.000 geïncludeerde patiënten. De primaire uitkomstmaat van SONIA, ziektevrijeoverleving na twee lijnen van behandeling, is een relatief nieuwe uitkomstmaat met verschillende definities. Daarom was het belangrijk met IKNL tevoren goede afspraken te maken over hoe de data moesten worden ingevoerd. We merkten dat zowel de lokale als centrale datamanagers uitstekend in staat waren deze data in te voeren en te controleren.”
De dataverzameling loopt overigens nog steeds door. “IKNL houdt daarnaast nog in de gaten dat alle kwaliteit-van-levenvragenlijsten worden ingevuld. De samenwerking met IKNL maakt dat ik me – net als het hele centrale studieteam – ook de resterende looptijd van de studie kan blijven concentreren op de primaire en secundaire analyses van de studieresultaten.”