Wanneer longtumoren uitzaaien naar de hersenen zijn de vooruitzichten voor de patiënt zeer ongunstig. Bestraling van het brein verandert daar niet veel aan. Veel van deze metastasen bevatten een EGFR-mutatie. Om na te gaan of remming van de EGFR-activiteit patiënten betere perspectieven biedt, organiseerden Chinese artsen de BRAIN-trial. Op het 17e WCLC in Wenen presenteerde prof. dr. Yi-Long Wu van de Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou, de optimistisch stemmende resultaten.
Bij ongeveer 40% van de patiënten met een niet-kleincellige longcarcinoom (NSCLC) ontstaan uitzaaiingen in de hersenen. De prognose voor de patiënten is zeer slecht: zij overlijden doorgaans binnen enkele maanden. De kwaliteit van hun leven wordt in die maanden ernstig aangetast door hoofdpijn, cognitieve problemen en gedragsstoornissen, epileptische insulten en/of focale uitvalsverschijnselen. Wanneer meer dan één uitzaaiing wordt gevonden, is bestraling van het hele brein de standaardbehandeling. Chemotherapie wordt wel gegeven, maar heeft betrekkelijk weinig effect omdat de meeste cytotoxische stoffen niet of nauwelijks de bloed-hersenbarrière kunnen passeren.
EGFR-remmers
Tumoren met een mutatie in het EGFR-gen hebben een zekere voorkeur voor metastasering naar de hersenen. Eerdere retrospectieve studies in China lieten zien dat hersenmetastasen van NSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie gevoelig zijn voor EGFR-remmers als gefitinib en erlotinib.1 Dit zijn betrekkelijk kleine moleculen waarvan men kan verwachten dat ze beter dan cytostatica de bloed-hersenbarrière zullen passeren. Toch blijkt uit een vergelijking van de concentraties van deze middelen in het bloed en in de cerebrospinale vloeistof dat minder dan 10% van een toegediende dosis tot de hersenen doordringt. Die kleine hoeveelheid is niettemin voldoende om een indrukwekkende respons op te roepen.2
Deze studies werden meestal uitgevoerd bij patiënten die ook bestraald werden en in sommige gevallen chemotherapie kregen. Omdat NSCLC met een EGFR-mutatie goed reageren op de EGFR-remmer van de eerste generatie icotinib werd dit middel gekozen om in een studie na te gaan of het als monotherapie ingezet kan worden voor de bestrijding van hersenmetastasen. Dit resulteerde in de BRAIN-studie.3 Dit is de eerste fase 3-studie waarin een EGFR-tyrosinekinaseremmer werd vergeleken met standaard radiotherapie, al dan niet in combinatie met chemotherapie.
In de trial, die werd gehouden in zeventien Chinese centra, werden 158 patiënten geïncludeerd met een EGFR-gemuteerd NSCLC en minstens drie hersenmetastasen. Zij werden at random ingedeeld in twee groepen: één groep kreeg de EGFR-remmer icotinib (3 maal daags 125 mg), de andere 10 x 3 Gy whole brain radiation. Sommige patiënten in de laatste groep kregen daarnaast ook chemotherapie. Primaire uitkomstmaat van de studie was de overleving zonder intracraniële progressie. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de intracraniële respons, de progressievrije overleving en de algemene overleving. De meeste patiënten hadden of een exon 19-mutatie of een L858R-mutatie in exon 21. Voor ongeveer 90% van de patiënten was dit de tweedelijnsbehandeling.
Resultaten
Toediening van icotinib resulteerde in een significant langere mediane overleving zonder intracraniële progressie dan de standaardbehandeling (10,0 tegen 4,8 maanden; 95% BI 0,36-0,90; p=0,014). Dit positieve effect trad in alle vooraf gedefinieerde subgroepen op. Ook op de secundaire uitkomstmaten scoorde icotinib beter. De intracraniële respons en de progressievrije overleving waren beide significant beter dan bij de bestraalde patiënten (respectievelijk 67,1% tegen 40,9% en 6,8 tegen 3,4 maanden, beide p<0,001). Onder de patiënten die icotinib kregen, traden wel significant meer lichte bijwerkingen (graad 1 en 2) op (80,0% versus 49,%; p<0,001). Ernstiger bijwerkingen (graad 3 of hoger) waren in deze groep echter betrekkelijk zeldzaam.
Met een verwijzing naar deze uitkomsten concludeerde Wu dan ook dat icotinib het aangewezen middel is voor de eerstelijnsbehandeling van hersenmetastasen van EGFR-gemuteerde NSCLC.
Vragen
Aansluitend op Wu’s voordracht feliciteerde prof. dr. Jacek Jassem zijn Chinese collega met de uitkomsten van deze goed opgezette studie. Vervolgens plaatste Jassem, hoogleraar Klinische Oncologie en Radiotherapie in Gdansk, Polen, enige kanttekeningen.
Zo wees hij erop dat het mogelijk is dat de EGFR-mutaties in de primaire tumor en de uitzaaiingen verschillen. Uit een aantal retrospectieve studies blijkt weliswaar dat die kans niet groot is, met uitzondering van tumoren die een T790M-mutatie bevatten. Daardoor bestaat toch de kans dat alleen de metastasen of alleen de primaire tumor met het middel behandeld worden. Daarnaast merkte hij op dat de trial, en de daaraan voorafgaande retrospectieve studies, zich beperkten tot Oost-Aziatische patiënten, die in veel opzichten verschillen van bijvoorbeeld de Europese.
Jassem was desondanks positief over de resultaten. “Bestraling van het totale brein veroorzaakt ernstige neurotoxische effecten terwijl de werkzaamheid ervan ter discussie staat. Daar staat tegenover dat uit de beschikbare gegevens wel blijkt dat EGFR-remmers ook effectief zijn bij hersenmetastasen. Er waren nog niet zo veel onderzoeksresultaten die dit laten zien omdat patiënten met uitzaaiingen in de hersenen doorgaans uitgesloten zijn van trials met EGFR-remmers.”
Hij attendeerde zijn toehoorders dat momenteel nog twee vergelijkbare trials lopen: beide in China, de een met erlotinib, de andere met gefitinib als EGFR-remmer. De vraag is natuurlijk of een van die twee het even goed of nog beter doet. Ook is hij benieuwd of de behandeling ook werkt met derdegeneratiemiddelen en bij tumoren met een T790M-mutatie. Hij zou ook graag zien dat deze studie herhaald zou worden met patiënten van niet-oosterse origine. Ten slotte wierp hij de vraag op wat de beste handelwijze zou zijn als een patiënt maar één metastase heeft, omdat dan in principe chirurgisch ingrijpen mogelijk is.
Concluderend acht hij het goed mogelijk dat de BRAIN-studie normstellend voor de behandeling van deze patiënten zal blijken te zijn. Ondanks alle nadelige effecten en relatief geringe werkzaamheid denkt Jassem dat er behoefte blijft bestaan aan totale hersenbestraling. Al was het maar om op terug te kunnen vallen wanneer resistentie tegen de medicijnen ontstaat.
Referenties
1. Wu Y-L, et al. Ann Oncol 2013;24:993-9.
2. Zhang Q. Thorac Cancer 2016;7:648-54.
3. Wu Y-L, et al. J Thorac Oncol 2016;12 (S1); abstr PL03.05.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
