Tijdens het ECC 2015 te Wenen bleek uit de presentatie van prof. dr. Rolf Issels (München, Duitsland) dat de toevoeging van regionale hyperthermie aan neoadjuvante chemotherapie de langetermijnoverleving bij patiënten met gelokaliseerd hoogrisicowekedelensarcoom significant verbetert.
Verschillende fase 3-studies lieten eerder zien dat regionale hyperthermie, een adjuvante therapie waarbij de temperatuur in de tumor wordt verhoogd tot 40-43ºC, geassocieerd is met een verbeterde uitkomst bij verschillende typen solide tumoren.1 De gerandomiseerde fase 3-EORTC 62961/ESHO-studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van regionale hyperthermie toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met gelokaliseerd hoogrisicowekedelensarcoom. De resultaten werden vergeleken met die van neoadjuvante chemotherapie alleen. Gerandomiseerde patiënten (n=341) werden behandeld met vier cycli inductiechemotherapie met (n=162) of zonder (n=167) regionale hyperthermie, waarna de respons op de behandeling werd bepaald. Vervolgens ondergingen de patiënten chirurgie (n=299), radiotherapie (n=210) en vier cycli postinductiechemotherapie, opnieuw met of zonder hyperthermie. De primaire uitkomstmaat was de lokale progressievrije overleving (LPFS); secundaire uitkomstmaten waren de respons na inductietherapie en de ziektevrije (DFS) en totale overleving (OS). Deze werden na de postinductietherapie vastgesteld. Een eerdere analyse liet zien dat na een follow-up van 34 maanden de LPFS, DFS en OS significant waren verbeterd in de combinatie- vergeleken met de chemotherapiearm.2 De huidige analyse evalueerde de langetermijnuitkomsten van de twee behandelingen, met speciale aandacht voor de OS.
Verbeterde respons en overleving
Beide studiearmen waren goed gebalanceerd ten aanzien van onder andere leeftijd (gemiddeld 52 jaar), geslacht, performance status en kenmerken van de tumor.3 In beide armen was ongeveer 56% van de tumoren retroperitoneaal of abdominaal gelokaliseerd.
Na een follow-up van 74 maanden was het totale responspercentage in de combinatiearm significant beter dan dat in de chemotherapiearm (34% versus 16%; p=0,002). Het percentage complete respons, partiële respons en stabiele ziekte was respectievelijk 3% versus 1%, 31% versus 15% en 64% versus 73%. Net als in de eerdere analyse was de LPFS in de combinatie- vergeleken met de chemotherapiearm significant verbeterd (mediane LPFS 5,6 jaar in de combinatiearm versus 2,4 jaar in de controlearm; HR=0,71; 95% BI 0,54-0,93; p=0,012). Hetzelfde gold voor de DFS (mediane DFS 2,8 versus 1,5 jaar; HR=0,72; 95% BI 0,55-0,94; p=0,016).
“Het opvallendste resultaat was het significante voordeel in OS ten gunste van de combinatiebehandeling. De mediane OS was 15,4 jaar in de hyperthermie- en 6,2 jaar in de controlearm (HR=0,74; 95% BI 0,55-0,99; p=0,047). Ook binnen alle subgroepen was de OS in de hyperthermie- significant beter dan die in de controlearm. Deze resultaten ondersteunen het gebruik van regionale hyperthermie als standaardzorg in deze setting”, besloot Issels.
Referenties
1. Wust P, et al. Lancet Oncol 2002;3:487-97.
2. Issels RD, et al. Lancet Oncol 2010;11:561-70.
3. Issels RD, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 13LBA.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. R.L.M. Haas, radiotherapeut, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De door professor Issels gepresenteerde uitkomsten van de prospectief gerandomiseerde EORTC 62961/ESHO-studie zijn belangrijk om een aantal redenen. Ten eerste betreft het een relatief grote fase 3-studie en ten tweede is er een overlevingsvoordeel gevonden in de experimentele arm van het onderzoek. Daarmee is dan ook een mondelinge presentatie als late breaking abstract op een internationaal congres, zoals de ECC 2015, absoluut op zijn plaats. Het hierna volgende commentaar doet niets af aan het hiervoor gestelde, maar heeft wel het doel de uitkomsten in een breder kader te belichten.
De studie is gedurende tien jaar open geweest (juli 1997 tot en met maart 2007) voor patiëntdeelname en dat is voor een studie met 341 patiënten relatief lang te noemen. Het is aannemelijk dat er over deze periode veranderingen hebben plaatsgevonden in chirurgische en radiotherapeutische technieken en de medisch-oncologische ondersteuning rondom de toediening van de chemotherapie. Ook de toepassing van de hyperthermie zou over deze periode veranderd kunnen zijn. De balancering van patiëntkarakteristieken en de randomisatie compenseren hiervoor voor een belangrijk deel, maar veel minder voor de time bias.
Alle deelnemende patiënten hebben neoadjuvante en adjuvante chemotherapie gekregen. Waar Amerikaanse medisch oncologen ruimhartiger zijn in het voorschrijven van chemotherapie aan patiënten met niet-gemetastaseerd sarcoom, zijn we daar in Europa terughoudender in, dit vooral op basis van de EORTC 62931-studie.1
Ongeveer de helft van de deelnemende patiënten presenteerde zich met een in de buik of de retroperitoneale ruimte gelokaliseerd sarcoom, de andere helft met een sarcoom daarbuiten. Het biologische gedrag, de overlevingsprognose, de kans op lokaal recidiveren en de behandeling van abdominale sarcomen staan in groot contrast tot die van sarcomen in de extremiteiten. De studie van Issels had echter niet genoeg statistische power om beide groepen afzonderlijk te analyseren.
Hoewel zowel Nederlandse als internationale richtlijnen (onder andere die van de ESMO en van de NCCN) de toediening van radiotherapie (preoperatief dan wel postoperatief) bij vooral de grotere, diep gelegen en intermediaire tot hooggradige sarcomen adviseren, is dit advies bij retroperitoneaal gelegen sarcomen nog niet komen vast te staan.2,3 De nu lopende EORTC 62092/22092 STRASS-studie gaat ons hopelijk daarover duidelijkheid geven.
De beschreven aspecten zijn wellicht een nuancering van de uitkomsten van de door Issels uitgevoerde en gepresenteerde studie. Dit laat onverlet dat het hier gaat om een kwalitatief hoogwaardige fase 3-studie, zoals van een instituut als de EORTC verwacht mag worden, en dat de experimentele arm een overlevingsvoordeel heeft opgeleverd voor de aldus behandelde patiënten.
Referenties
1. Woll PJ, et al. Lancet Oncol 2012;13:1045-54.
2. ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Ann Oncol 2014;25 (Suppl 3):iii102-12.
3. Von Mehren M, et al. J Natl Compr Canc Netw 2014;12:473-83.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
