De afgelopen jaren heeft hyperthermie, veelal in combinatie met radiotherapie of chemotherapie, toepassing gevonden in de behandeling van uiteenlopende vormen van kanker. In dit artikel schetst dr. Hans Crezee, hoofd onderzoek hyperthermie bij de afdeling Radiation Oncology, Cancer Center Amsterdam (locatie AMC), de stand van zaken en belicht hij recente ontwikkelingen op het gebied van whole-body hyperthermie.
De therapeutische toepassing van hyperthermie dient onderscheiden te worden van thermische ablatie, waarbij temperaturen boven 50°C worden gebruikt om tumorcellen rechtstreeks te vernietigen. De expertise van Hans Crezee ligt vooral op het gebied van hyperthermie in de oncologie. Hij definieert hyperthermie in dit kader als gematigde opwarming van tumorweefsel tot tussen 40 en 44°C. Thermische ablatie blijft hier buiten beschouwing. Binnen de hyperthermie bestaan vele varianten die grofweg ingedeeld kunnen worden in lokale en locoregionale opwarming van tumorweefsel en opwarming van het hele lichaam, whole-body hyperthermie.
Crezee schetst de klassieke hyperthermie: “Het is meestal een lokale of locoregionale behandeling van een uur die één of twee keer per week wordt gegeven. De behandeling met hyperthermie vindt plaats tijdens de periode met chemotherapie of radiotherapie. De rationale hiervan is dat hyperthermie de werking van de radiotherapie of de chemotherapie versterkt, op een tumorselectieve manier, dus zonder toxiciteit voor het normale weefsel. Er zijn inmiddels klinische bewijzen dat het inderdaad zo werkt.”
Werkingsmechanisme
Het versterkende effect van hyperthermie op de antitumorwerking van chemo- en radiotherapie berust op meerdere mechanismen. Deze omvatten versterking van de lokale doorbloeding, verhoging van de vaatwandpermeabiliteit voor chemotherapie en verbetering van de oxygenatiestatus van tumorcellen. Dit laatste als gevolg van de versterkte doorbloeding en de acuut verminderde zuurstofconsumptie tijdens de hyperthermie. De verbeterde oxygenatie van tumorcellen verhoogt hun gevoeligheid voor chemo- en radiotherapie. Crezee wijst ook op het belang van het blokkeren van de reparatie van DNA-schade: “Belangrijk is dat de DNA-schade die wordt geïnduceerd door radio- of chemotherapie in menselijke tumoren relatief snel gerepareerd wordt. Met de juiste combinatie van radio- of chemotherapie en min of meer gelijktijdige hyperthermie kun je voorkomen dat de menselijke tumorcel deze DNA-schade herstelt, met een sterkere effectiviteit als gevolg.”
Er zijn aanwijzingen dat hyperthermie ook de immuunrespons op tumoren kan verbeteren. Het klinische bewijs hiervoor zal waarschijnlijk lastiger te leveren zijn, denkt Crezee, omdat het induceren van een immuunrespons tegen tumoren een complex gebeuren is, complexer dan de inductie van directe DNA-schade door chemo- of radiotherapie.
Klinisch bewijs
De afgelopen twintig tot 25 jaar hebben klinische studies overtuigend bewijs geleverd dat lokale of locoregionale hyperthermie in combinatie met chemo- of radiotherapie de effectiviteit van deze beide modaliteiten significant verhoogt; verbeteringen van de tumorcontrole met 15-20% in vergelijking met dezelfde behandeling zonder hyperthermie zijn gerapporteerd bij patiënten met recidieftumoren. Er is tot nu toe minder bewijs voor de effectiviteit van whole-body hyperthermie.
Crezee signaleert dat de meeste successen tot nu behaald zijn met lokale of locoregionale hyperthermie, zoals met oppervlakkig gelegen laesies in of vlak onder de huid, bijvoorbeeld borstwandrecidieven en melanomen. “Binnen het hele spectrum van solide tumoren valt op dat vooral tumoren met hypoxische haarden en resistentie tegen behandeling gevoelig zijn voor toevoeging van hyperthermie aan de behandeling. Dit geldt bijvoorbeeld voor het cervixcarcinoom en hoofd-halstumoren. Inmiddels zijn tientallen klinische studies gepubliceerd die bewijs van effectiviteit voor diverse hyperthermietechnieken bij tal van tumortypen hebben geleverd.” Voor een overzicht wordt verwezen naar een recent reviewartikel van Petra Kok, die werkzaam is op de afdeling van Crezee, en een eerder overzichtsartikel van Peeken et al.1,2
Vergoedingsstatus
Op basis van positieve onderzoeksresultaten heeft hyperthermie sinds ongeveer tien jaar de status van standaardbehandeling die in combinatie met radiotherapie vergoed wordt bij verschillende indicaties: borstwandrecidieven, lokaal uitgebreide baarmoederhalskanker, recidief rectumtumoren en andere tumoren in het bekkengebied. Recentelijk is de behandeling van niet-spierinvasief blaascarcinoom met intravesiculaire chemohyperthermie met verwarming door recirculatie of microgolven bij patiënten die refractair zijn voor blaasspoelingen met BCG, hieraan toegevoegd. Crezee vult aan: “Voor hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) als adjuvante behandeling bij peritoneale metastasen geldt een tijdelijke vergoeding om klinische studies hiermee te faciliteren. In het geval van het ovariumcarcinoom is deze behandeling inmiddels succesvol gebleken, met verbetering van de ziektevrije en de algehele overleving.”3
Nieuwe technologie voor whole-body hyperthermie
Succesvolle oncologische toepassing van whole-body hyperthermie bij uitgebreidere ziekte is tot nu toe beperkt gebleven, mede als gevolg van technologische uitdagingen en de zware belasting voor patiënten. Mogelijkerwijs geeft de ontwikkeling van een nieuw technologieplatform (ElmediX thermal therapy) door een groep Belgische onderzoekers onder leiding van professor John-Paul Bogers hieraan een nieuwe impuls. Crezee beschrijft de essentie: “Met deze technologie kunnen ze de lichaamstemperatuur heel nauwkeurig en op een homogene manier instellen. Ook monitoren ze continu de temperatuur van verschillende lichaamsdelen en verschillende vitale functies om mogelijke schadelijke neveneffecten van de hyperthermie te vermijden. Ze mikken onder andere op stimulering van het immuunsysteem door de hyperthermie om zo de immunologische tumorcontrole te verbeteren, naast de eerder genoemde effecten.”
Uit recent gepubliceerd onderzoek bij honden met gevorderde kanker bleek dat hyperthermie van 41,5°C tot zelfs acht uur lang haalbaar was en leidde tot homogene verwarming van de lever, het rectum en tumoren met acceptabele, reversibele veranderingen in lever, hart, spieren en stollingsparameters.4 In combinatie met radio- of chemotherapie gaf deze vorm van whole-body hyperthermie slechts milde bijwerkingen. Ook in onderzoek met mini-varkens (Aachen minipigs) bleek dat deze hyperthermieprocedure goed verdragen wordt en veilig is.
Fase 1-studie
Recentelijk is in aansluiting op het dierexperimenteel onderzoek een fase 1-onderzoek met de nieuwe technologie van start gegaan bij kankerpatiënten.5 Dr. Marc Peeters (Antwerpen, België) is hiervan de principal investigator. In eerste instantie wordt onderzocht in hoeverre patiënten met gevorderde solide tumoren een behandeling bestaande uit whole-body hyperthermie gedurende twee uur op dag 1, vier uur op dag 8 en zes uur op dag 15 kunnen verdragen. Daarnaast worden twee cohorten patiënten met stadium IV-pancreascarcinoom behandeld, eerst drie patiënten met het hiervoor genoemde behandelschema en daarna een cohort van nog eens drie patiënten bij wie het maximaal verdraagbare hyperthermieschema gecombineerd wordt met chemotherapie. Inmiddels zijn hiervoor de eerste drie patiënten geïncludeerd, en de interesse voor deelname is vooral onder patiënten met een pancreascarcinoom groot; er is al een wachtlijst. De primaire uitkomstmaten zijn bijwerkingen in relatie tot de gebruikte hyperthermietechnologie, klinisch relevante afwijkingen in ECG, vitale functies, lichamelijk onderzoek en laboratoriumparameters, en bijwerkingen van de behandeling met en zonder chemotherapie. De verwachting is dat de studie eind 2022 voltooid zal zijn.
Referenties
1. Kok HP, et al. Int J Hyperthermia 2020;37:711-41.
2. Peeken JC, et al. Front Oncol 2017;7:132.
3. Van Driel WJ, et al. N Engl J Med 2018;378:230-40.
4. Wylleman B, et al. Int J Hyperthermia 2022;39:48-56.
5. A Mono-centric, First In-human (FIH), Safety and Preliminary Efficacy Study of (Neo)Adjuvant, Model-based, Whole-body Hyperthermia (WBHT) Treatment in Advanced Solid Cancer Patients or Stage IV (TxNxM1) Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Patients. Te raadplegen via https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04467593 .
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
