Al decennia wordt gewerkt aan vaccins die een vernietigende immuunrespons tegen kwaadaardige tumoren kunnen oproepen. Daar is veel vooruitgang bij geboekt, maar de klinische resultaten zijn nog te bescheiden. Daarom hebben onderzoekers uit het veld het initiatief genomen voor het Human Vaccines Project, een internationaal publiek-privaat samenwerkingsverband waarmee zij meer kennis willen vergaren over de humane immuunrespons en optimale vaccinatiestrategieën willen ontwikkelen.
De initiatiefnemers maakten hun plannen onlangs bekend in Science Translational Medicine.1 Eén van hen is prof. dr. Kees Melief, emeritus hoogleraar Immunohematologie in Leiden en nog steeds actief als chief scientific officer van ISA Pharmaceuticals aldaar. Het project heeft drie hoofddoelen. In de eerste plaats wil men van zeer heterogene populaties een zo volledig mogelijk beeld krijgen van het immuunsysteem en het ontstaan en verloop van immuunreacties. Hetzelfde geldt, in de tweede plaats, voor de factoren die een immuunrespons blijvend en klinisch relevant maken. Ten slotte richt het project zich op de ontwikkeling van effectieve vaccinatiestrategieën. De wijze van toediening beïnvloedt immers de werking van een vaccin, zodat per situatie de beste toedieningswijze bepaald moet worden.
Doorbraak
Bij de eerste pogingen om een therapeutisch vaccin tegen kanker te ontwikkelen werd gewerkt met lysaten van complete tumoren. Daarin zitten vanzelfsprekend alle antigenen die een immuunreactie kunnen oproepen. De vaccins kunnen echter in theorie ook auto-immuunreacties oproepen. “Daarom is het beter om per individuele tumor vast te stellen wat er lichaamsvreemd aan de tumor is en dan tegen deze neoantigenen te vaccineren, zodat je gericht een sterke immuunrespons opwekt”, vindt Melief.
Het veld kreeg november 2014 een enorme boost toen drie artikelen in Nature beschreven dat het bij muizen met kanker mogelijk was te voorspellen welke neoantigenen geschikt waren om een vaccin te ontwikkelen.2 “De hiertegen ontwikkelde vaccins bleken uitstekend te werken”, stelt Melief. “Na toevoeging van een geschikt adjuvans ontstond een sterke specifieke immuunreactie tegen die tumor, zonder dat er checkpointblokkers nodig waren.” Deze doorbraak leidde ertoe dat naast universiteiten enkele speciaal opgerichte bedrijven zich gingen toeleggen op toepassingen bij de mens.
Dat is nog een hele uitdaging. Melief: “Je hebt het tumor-DNA nodig met alle daarin voorkomende mutaties. Dan moet je nagaan welke gemuteerde genen er tot expressie komen en welke afwijkende eiwitfragmenten zullen binden aan welke HLA-moleculen.” Toch gaat het hard. Eén van de groepen die in Nature publiceerden, heeft inmiddels al toestemming voor klinische studies met vaccins tegen zes verschillende kankersoorten.
Neoantigenen
Het grote voordeel van vaccinatie is volgens Melief de grote specificiteit. Bij door virussen als HPV opgewekte tumoren zijn virusantigenen geschikte doelwitten. Bij andere kankers zijn dit de neoantigenen, de abnormale eiwitten die ontstaan in de chaos aan mutaties die bij kanker horen. Het scala van neoantigenen is dan ook uniek voor elke tumor. In de regel gaat het niet om drivermutaties, maar om willekeurige eiwitten waarvan de genen toevallig zijn gemuteerd.
Melief verwacht dat men in de praktijk zal gaan werken met vaccins op basis van combinaties van enkele geschikte neoantigenen. Daar zijn verschillende redenen voor. De genetische instabiliteit van kanker is er één van. “Het is al gebeurd dat een vaccin werd ontwikkeld tegen neoantigenen die intussen door mutaties zo waren veranderd dat het vaccin niet meer werkte.” Een andere reden is dat bij een optimale immuunrespons CD8+ killer-T-cellen en CD4+ helpercellen samenwerken. Omdat de killers via HLA-klasse 1 worden gemobiliseerd en de helpers via klasse 2, is het nodig om de neoantigenen zo te kiezen dat beide HLA-klassen bij de antigeenpresentatie ingeschakeld worden. “We moeten dus toe naar multivalente vaccins tegen een heel scala van neoantigenen.” Een van de belangrijkste taken van de deelnemers aan het project is dan ook het verbeteren van de modellen die voorspellen welke mutant antigenen kunnen presenteren in welke van de twee HLA-klassen.
Combinatietherapieën
Melief verwacht dat vaccins in veel gevallen in combinatie met andere therapieën toegepast moeten worden. Bij hun werk aan vaccins tegen door HPV opgewekte cervixcarcinomen stuitten hij en collega’s in het LUMC op een ander probleem: het micromilieu van de tumor. “We merkten dat de vaccins in een voorstadium van de ziekte beter werken dan bij patiënten die eenmaal kanker hebben. Dat bleek te komen omdat die patiënten een sterk verhoogde concentratie myeloïde suppressorcellen in het bloed hebben. Je moet dus iets extra’s doen om het vaccin te laten werken. Dat bleek chemotherapie te zijn.3 We vonden dat die de suppressorcellen opruimt zonder de T-cellen aan te tasten. Dit laat zien dat het micromilieu rond de tumoren heel vijandig kan zijn voor T-cellen. Een combinatietherapie is dan aangewezen; in ons geval met chemotherapie. Een bijkomend voordeel is dat je dan lagere doses chemotherapie kunt geven.”
Dit voorbeeld maakt duidelijk dat men per geval goed moet onderzoeken in welke setting vaccinatie tegen een gegeven kanker het effectiefst kan zijn. Zo zijn bij muizen met succes combinaties van vaccins en checkpointblokkers getest. Andere combinaties zijn denkbaar, maar zullen per geval onderzocht moeten worden.
“Ik denk dat dit een nieuwe revolutie in de behandeling van kanker is”, zegt Melief. “Na de monoklonale antistoffen, de bispecifieke antistoffen en de checkpointblokkade komen er nu de specifieke T-cellen bij. De ontwikkelingen volgen elkaar ook in hoog tempo op. Het is al met al een heel opwindende tijd. Het Human Vaccines Project moet de vele vragen die we zullen tegenkomen, helpen beantwoorden.”
Referenties
1. Romero P, et al. Sci Transl Med 2016;8:334ps9.
2. Wolchok JD, et al. Nature 2014;515:496-8.
3. Welters MJ, et al. Sci Transl Med 2016;8:334ra52.
Drs. Huup E.A. Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 3
Toediening
Net als bij preventieve vaccins bepaalt de wijze van toediening mede de werkzaamheid. Hiervoor bestaat een groot aantal variabelen. Toediening is mogelijk als recombinant virusvaccin, als DNA- of RNA-vaccin, als korte of lange peptide of als eiwit. Dan is er nog de keuze: toedienen als emulsie of verpakt in nanopartikels? Kan dat dan het beste subcutaan, intracutaan of nog anders? “Er wordt nog niet systematisch vergeleken wat het beste is, want niemand heeft hier het geld voor. In het project hopen we dat iedereen een stukje kan doen. We willen geen vaccins missen omdat we de optimale toedieningswijze gemist hebben. Dat kan in kleine details zitten: de grootte van nanodeeltjes beïnvloedt al de manier waarop dendritische cellen een vaccin opnemen en verwerken.”
DEEL DIT ARTIKEL:
