Uit de eindresultaten van de gerandomiseerde fase 2-HOVON 89-studie blijkt dat toevoeging van erytropoëse-stimulerende middelen aan lenalidomide niet geassocieerd is met een significant betere werkzaamheid bij patiënten met laag- of intermediair-1-risico myelodysplastisch syndroom. Wel bieden nieuw geïdentificeerde fenotypische en moleculaire markers mogelijkheden voor een gepersonaliseerde behandeling. Internist-hematoloog prof. dr. Arjan van de Loosdrecht (Amsterdam UMC), principal investigator van de HOVON 89-studie, vertelt over deze intrigerende studie.
Patiënten met laag- of intermediair-1-risico myelodysplastisch syndroom (MDS) die transfusieafhankelijk dreigen te worden of zijn dan wel een lage hemoglobinewaarde hebben, worden standaard behandeld met erytropoëse-stimulerende middelen (ESA’s).1 “Dit doen we omdat deze patiënten mediaan ongeveer 75 jaar oud zijn en daardoor niet in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie met een curatieve intentie. Bij de meeste patiënten met ESA-refractair MDS is er geen standaardbehandeling beschikbaar. Wel geef ik, geheel volgens de richtlijn, drie maanden lang G-CSF aan een subset van patiënten die onvoldoende op een ESA reageren. Uit de literatuur blijkt namelijk dat dit granulocyt- én erytroblast-stimulerende cytokine in combinatie met ESA’s een synergistische werkzaamheid heeft.2
Bij ESA-refractaire en transfusieafhankelijke patiënten met laag/intermediair-1-risico MDS met 5q-deletie (del(5q)) is monotherapie met lenalidomide een optie. Daarnaast is luspatercept een optie bij patiënten met ESA-refractair MDS met ringsideroblasten (RS), veelal geassocieerd met een SF3B1-mutatie. Ten slotte wordt momenteel de plaats van imetelstat in de behandeling van ESA-refractair en transfusieafhankelijk MDS nader bepaald. Hoewel met name Amerikaanse hematologen van mening zijn dat ook azacitidine een geschikte optie is, leidt dit hypomethylerende middel alleen maar tot meer supportive care en het wordt dan ook niet geadviseerd door de Nederlandse en Europese richtlijnen”, vertelt Arjan van de Loosdrecht.
HOVON 89-studie
In de gerandomiseerde fase 2-HOVON 89-studie werd bij patiënten met ESA-refractair, laag- of intermediair-1-risico MDS de uitkomst vergeleken van lenalidomide met of zonder ESA/G-CSF. Van de Loosdrecht: “Aanleiding om deze studie op te zetten was dat in-vitrostudies hadden laten zien dat lenalidomide de gevoeligheid van MDS-voorlopercellen voor ESA’s verhoogde.3 De hypothese was dan ook dat blootstelling van patiënten met MDS aan lenalidomide de werkzaamheid van ESA’s zou verhogen.”
De patiënten in de lenalidomide-plus-ESA-arm werden niet direct met deze combinatie behandeld, maar kregen eerst vier cycli lenalidomide. Patiënten die hierna geen hematologische verbetering (HI) hadden, werden volgens een responsafhankelijk, trapsgewijs schema behandeld met lenalidomide plus ESA’s (30.000 of 60.000 IU/week) en bij een uitblijvende HI na acht cycli ook met G-CSF.4
“Volgens dit schema konden we enerzijds onze wetenschappelijke vraagstelling beantwoorden en anderzijds een steeds intensievere behandeling geven aan patiënten die geen baat hadden bij lenalidomide alleen, om daarmee onnodige blootstelling aan combinaties te voorkomen. Hoewel het praktisch een uitdagend schema bleek, hebben we de beoogde 200 patiënten kunnen randomiseren”,5 aldus Van de Loosdrecht.
De primaire uitkomstmaten waren de erytroïde respons (HI-E) en de HI in alle drie de cellijnen. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de transfusie-onafhankelijkheid (TI), de progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) en de veiligheid.
del(5q) en non-del(5q) MDS
Uit de resultaten van de HOVON 89-studie bleek dat de werkzaamheid van lenalidomide met of zonder ESA/G-CSF vergelijkbaar was.5 Van de Loosdrecht: “De totale HI-E en HI-E na 24 weken waren respectievelijk ongeveer 40% en 27% in beide armen. De totale TI en TI na 24 weken waren respectievelijk rond 37% en 24%. Ook de PFS en OS waren vergelijkbaar in beide armen. Wel bleken patiënten die respondeerden op lenalidomide met of zonder ESA/G-CSF een significant betere mediane OS (p<0,001) te hebben dan patiënten die niet respondeerden. Uit de HOVON 89-studie blijkt dus dat het niet zinnig is om sequentieel ESA/G-CSF aan lenalidomide toe te voegen.
Uit eerdere studies bleek het upfront toevoegen van ESA’s aan lenalidomide wel geassocieerd met een meerwaarde qua HI-E en TI.6,7 De oorzaak van deze tegenstrijdige bevindingen is onduidelijk. Mogelijk komt het door het stapsgewijze schema van het geven van ESA/G-CSF of doordat in de HOVON 89-studie een groter aantal patiënten participeerde en stringentere responscriteria werden gehanteerd.”
Naast de toegevoegde waarde van ESA/G-CSF werd in de HOVON 89-studie ook onderzocht welk effect del(5q) heeft op de uitkomst. “In de tijd dat de HOVON 89-studie werd opgezet was lenalidomide nog niet geregistreerd voor laag/intermediair-1-risico MDS met del(5q) en besloten we om zowel patiënten met als zonder del(5q) te includeren en voor del(5q) te stratificeren. Vervolgens bleek uit de resultaten dat de HI-E 80% was bij patiënten met del(5q) (n=30) en 32% bij patiënten zonder deze deletie (n=154). Na 24 weken was de HI-E respectievelijk 67% en 19%. De totale TI was respectievelijk 73% en 30% en de TI na 24 weken 67% en 16%. De duur van de TI was overigens niet significant verschillend tussen de groepen met non-(del)5q en del(5q) MDS en lag rond elf maanden.”
Voorspellende markers
Een belangrijke vraag is of voorspeld kan worden welke patiënten op lenalidomide reageren en welke niet. Van de Loosdrecht: “Om deze vraag te beantwoorden, hebben we in de HOVON 89-studie op baseline zowel flowcytometrische als moleculaire analyses uitgevoerd. Uit de flowcytometrische analyses bleek dat een hoog versus laag percentage voorloper-B-cellen dan wel lymfocyten in het beenmerg van patiënten met laag/intermediair-1-risico MDS zonder del(5q) geassocieerd is met een significant betere HI-E (respectievelijk p<0,0001 en p=0,00054). Slechts 8% van de patiënten met een laag percentage voorloper-B-cellen én lymfocyten had een HI-E, waardoor je je sterk kunt afvragen of je deze subpopulatie wel moet blootstellen aan lenalidomide.”
Voor de moleculaire analyse werd met next generation sequencing op mononucleaire cellen uit het beenmerg de status bepaald van negentien myeloïde genen. “Hieruit bleek dat een toenemend aantal mutaties geassocieerd was met een significant slechtere HI-E (p=0,00013). Van de meest voorkomende mutaties had een SF3B1-mutatie de grootste voorspellende waarde. Zo was gemuteerd SF3B1 vergeleken met wildtype SF3B1 geassocieerd met een significant slechtere HI-E (p=0,038). Dit was het meest uitgesproken bij een variant allele frequency (VAF) voor SF3B1 van ≥20% versus wildtype of een VAF van <20% (p=0,00034). Dit verschil in uitkomst was aanwezig bij zowel patiënten met del(5q) als patiënten zonder deze deletie”, aldus Van de Loosdrecht.
Volgens Van de Loosdrecht suggereren bovenstaande resultaten dat behandeling van laag/intermediair-1-risico MDS met lenalidomide alleen zinnig is bij patiënten zonder SF3B1-mutatie. “Deze suggestie wordt ondersteund door aanwijzingen uit ander onderzoek.8 Daarentegen is luspatercept juist wel werkzaam bij patiënten met deze mutatie.9 Tezamen zouden deze bevindingen kunnen bijdragen aan een gepersonaliseerde behandeling en betere prognose van deze kwetsbare patiëntenpopulatie. Het idee is dan ook om patiënten met ESA/G-CSF-refractair, laag/intermediair-1-risico MDS met luspatercept te behandelen bij aanwezigheid van een (RS-geassocieerde) SF3B1-mutatie en met lenalidomide bij afwezigheid van deze mutatie.”
Referenties
1. Van de Loosdreacht AA, et al. Ned Tijdschr Hematol 2013;10:43-53.
2. Hellström-Lindberg E, et al. Best Pract Res Clin Haematol 2013;26:401-10.
3. McGraw KL, et al. PLoS One 2014;9:e114249.
4. HOVON 89-studie. Te raadplegen via https://hovon.nl/en/trials/ho89
5. Van de Loosdrecht AA, et al. Leukemia 2024;38:840-50.
6. Toma A, et al. Leukemia 2016;30:897-905.
7. List AF, et al. J Clin Oncol 2021;39:1001-9.
8. Adema V, et al. Br J Haematol 2020;189:e133-7.
9. Fenaux P, et al. N Engl J Med 2020;382:140-51.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
