“Waarom zou je investeren in nieuwe medicijnen, als er nog oude medicijnen op de plank liggen die misschien ook bruikbaar zijn bij andere tumorsoorten”, vraagt bioloog dr. Wilbert Zwart (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) zich af. In een nieuw onderzoek wil hij daarom hormonale therapie gaan testen bij andere tumorsoorten dan waarvoor deze medicijnen zijn geïndiceerd. Hij ontving voor dit onderzoek de Bas Mulder Award van de Stichting Alpe d’HuZes, samen met twee andere jonge onderzoekers.
In zijn onderzoek aan verschillende hormoonreceptoren, zoals de oestrogeenreceptor bij mammacarcinoom en de androgeenreceptor bij prostaatcarcinoom, zag Zwart steeds meer overeenkomsten. “Het lijkt allemaal heel veel op elkaar. Celbiologisch gezien zijn er bijna allemaal dezelfde eiwitten bij betrokken, en de hormonale therapieën werken vaak via dezelfde moleculaire mechanismen”, vertelt Zwart. “Daarnaast zie je dat steeds meer therapeutica goed toepasbaar zijn bij andere tumorsoorten.”
Tumorsoorten waarvan men het niet zou verwachten, brengen wel degelijk hormoonreceptoren tot expressie en manipulatie van die hormoonreceptor blijkt effect te hebben op tumorprogressie en -incidentie. Zo bleken bijvoorbeeld vrouwen met gemetastaseerde melanomen te profiteren van de toevoeging van tamoxifen aan de standaardbehandeling met dacarbazine.1 Vrouwen die behandeld waren met hormoonvervangingstherapie voor overgangsklachten, en later longkanker ontwikkelden, hadden echter een verhoogde kans daaraan te overlijden.2 Zeer recentelijk nog toonde een ander onderzoek aan dat een activator van de lever-X nucleaire receptor (LXR) in muizen de tumorgroei en metastasering van melanomen kan onderdrukken.3 “Dat medicijn bleek al twintig jaar op de plank te liggen”, aldus Zwart.
Stelselmatig testen
Dankzij de award kan Zwart nu een nieuw onderzoek opzetten waarbij zijn groep stelselmatig bestaande hormonale therapieën gaat testen op tumorweefsel van melanoom, mamma-, prostaat-, colorectaal- en longcarcinoom. Omdat het om bestaande medicijnen gaat, zijn veel klinische studies al verricht en is het bekend dat ze veilig zijn. “Op het moment dat we iets vinden, kunnen we meteen voor fase 2-studies gaan”, zegt Zwart. Er is een beperkt aantal hormoonreceptoren, en voor elk daarvan zijn al therapieën beschikbaar.
In eerste instantie zullen de onderzoekers de expressie van die receptoren in het tumorweefsel bepalen. Vervolgens gaan ze kijken naar het effect van remmers van die hormoonreceptoren op proliferatie, apoptose en genexpressie van het tumorweefsel. Door het grote aantal patiënten dat het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis jaarlijks behandelt, verwacht hij snel aan voldoende tumorweefsel te kunnen komen.
Biomarkers
Daarnaast wil Zwart op zoek gaan naar biomarkers die voorspellen welke patiënten baat kunnen hebben bij een bepaalde hormonale therapie. Nucleaire hormoonreceptoren binden op duizenden verschillende plekken aan het DNA, en beïnvloeden zo de genexpressie. Samen met collega’s van het Erasmus MC ontdekte Zwart dat het bindingspatroon van de oestrogeenreceptor aan het DNA indicatief is voor het wel of niet gevoelig zijn voor aromataseremmers.4 “Zulke DNA-bindingspatronen nemen we mee naast de epigenetica- en genexpressieprofielen. Op basis daarvan willen we een classificatie geven van de patiënten die kan voorspellen of ze baat zullen hebben van de nieuwe toepassing van bestaande medicijnen”, legt Zwart uit.
Voor de implementatie in de kliniek kunnen verschillende technieken gebruikt worden, zoals sequencing, PCR of een microarray. Zwart denkt ook aan een extra immuunhistochemische kleuring die een patholoog eenvoudig kan toevoegen aan de standaardkleuringen.
Tamoxifenresistentie
Met de ontdekking van biomarkers heeft Zwart al langer ervaring. Recentelijk nog zagen hij en zijn collega’s in een genetische screening dat uitschakeling van het gen USP9X resulteert in ongevoeligheid van borstkankercellen voor tamoxifen.5 Eén op de drie borstkankerpatiënten ontwikkelt ondanks behandeling met tamoxifen nog steeds recidieven. “Dat zijn patiënten die je van tevoren zou willen identificeren, zodat je ze iets anders kan aanbieden, bijvoorbeeld aromataseremmers”, aldus Zwart.
Ongeveer de helft van de patiënten die recidiveren na behandeling met tamoxifen, reageert goed op aromataseremmers. De onderzoekers zagen dat uitschakeling van USP9X, een de-ubiquitinase, leidde tot stabilisatie van het DNA-bindingspatroon van de oestrogeenreceptor in aanwezigheid van tamoxifen. Die sterkere binding van de oestrogeenreceptor aan het DNA zorgde ervoor dat genen die normaal worden uitgezet, door de aanwezigheid van tamoxifen nu juist werden aangezet.
Op basis van die genen ontwikkelden de onderzoekers een signature of genprofiel dat in een historisch cohort kon voorspellen welke patiënten een slechte uitkomst hadden na behandeling met tamoxifen. In een andere groep patiënten die geen tamoxifen ontvingen, kon het genprofiel de uitkomst niet voorspellen. Dat bevestigt dat het om een marker gaat die het succes van tamoxifen kan voorspellen, en niet zozeer om een prognostische marker, die puur het natuurlijke beloop van de ziekte voorspelt.
Een vervolgstudie voor validatie van de resultaten in een andere, grotere groep patiënten loopt nog. Als die studie de eerdere resultaten bevestigt, willen de onderzoekers de test zo snel mogelijk richting kliniek brengen, “als het aan mij lag eergisteren nog”, voegt Zwart eraan toe. Meer onderzoek zal echter nodig zijn voordat deze test geïmplementeerd kan worden in de kliniek. Het is helaas moeilijk te voorspellen wanneer dit doel bereikt wordt. Hij denkt dat die test complementair kan zijn aan de al bestaande MammaPrint, die ook in het Antoni van Leeuwenhoek ontwikkeld is.
Referenties
1. Cocconi G, et al. N Engl J Med 1992;327:516-23.
2. Chlebowski RT, et al. Lancet 2009;374:1243-51.
3. Pencheva N, et al. Cell 2014;156:986-1001.
4. Jansen MP, et al. Cancer Res 2013;73:6632-41.
5. Oosterkamp HM, et al. Cancer Res 2014;74:3810-20.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 5
Kader
Jong talent
De Bas Mulder Award is een zogenoemde ‘grooming talent’ beurs waarmee de Stichting Alpe d’HuZes een impuls wil geven aan baanbrekend onderzoek van jong wetenschappelijk talent in Nederland. Dit jaar ontvingen drie onderzoekers samen een geldbedrag van 2,5 miljoen euro: naast dr. Wilbert Zwart waren dat dr. Tom van Meerten van het UMC Groningen, voor zijn onderzoek naar de reactie van lymfklierkankerpatiënten op immuuntherapie, en drs. Anniek van der Waart van het Radboudumc, voor een nieuw aanvullend behandelplan voor leukemiepatiënten na stamceltransplantatie. “Deze jonge onderzoekers zijn alle drie zeer getalenteerd en hebben een verfrissende blik op kankeronderzoek. Met deze onderzoeken hopen zij op korte termijn het verschil te maken voor de behandeling van kanker”, aldus de jury van de Bas Mulder Award. De award is vernoemd naar Bas Mulder, een jonge deelnemer aan de Alpe d’HuZes fietstocht en inspiratiebron voor velen, die in 2010 op 24-jarige leeftijd overleed aan lymfklierkanker.
Om de award in ontvangst te nemen, reisde Zwart af naar het jaarlijkse evenement in Frankrijk. “Dat was heel bijzonder. Kilometers voordat je bij de Alpe d’Huez bent, kom je al fietsers tegen, die aan het trainen zijn”, vertelt hij. “Je bent daar met zijn allen voor hetzelfde doel. Mensen die de berg op fietsen, mensen van Alpe d’HuZes en KWF Kankerbestrijding, maar ook wij en de patiënt: met zijn allen ben je tegen kanker aan het vechten. Wij als wetenschappers kunnen dat nooit doen zonder de goede doelen, of zonder de clinici. Het gaat erom dat het een gezamenlijk gevecht is.”
DEEL DIT ARTIKEL:
