Tijdens het 22e Nationale Longkanker Symposium in de Koepelkerk in Amsterdam sprak longkankerexpert en huidig ESMO-president prof. dr. Solange Peters (Universiteit van Lausanne, Zwitserland) over immunotherapie als behandeling voor longkanker. Zij stelde dat de ontwikkeling van nieuwe immunotherapie momenteel uit de pas loopt met het inzicht in de interacties tussen kanker en het immuunsysteem, en benadrukte dat de toegankelijkheid tot de behandelingen verbeterd moet worden.
In haar voordracht ging Solange Peters in sneltreinvaart door de ontwikkelingen op het gebied van immunotherapie bij longkanker. Haar boodschap was dat de komst van immunotherapie hoop en hoge verwachtingen heeft opgeleverd, maar dat er tegelijkertijd een noodzaak is om patiënten te kunnen selecteren die baat hebben bij de behandeling. In een gesprek na afloop van het symposium benadrukt Peters dat er nog veel onbekend is over immunotherapie bij kanker, en dat dit mogelijkheden biedt om de behandeling verder te verbeteren.
“De vraag is nu vooral welke behandelstrategie geschikt is voor welke patiënt”, aldus Peters. “Daarvoor zijn biomarkers nodig, maar ook data over de langetermijnuitkomsten. Zal bijvoorbeeld de combinatie ipilimumab/nivolumab bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) gepaard gaan met een hoger aantal langdurige overlevers? En welke patiënten overleven dan het langst en wat zijn de effecten van eerdere behandeling met chemotherapie? Een ander punt is vroeg-stadiumziekte. De vraag is of het bij longkanker net zo werkt als bij melanoom, waarbij de behandeling van minder gevorderde ziekte inmiddels evidence-based is. Het is wel aannemelijk dat als behandelingen effect hebben in de setting van gemetastaseerde ziekte, ze nog effectiever zijn bij vroege ziektestadia. Dat is een andere belangrijke stap die nog gezet moet worden.”
Dat immuuncheckpointremmers momenteel breed worden ingezet bij longkanker, heeft als achterliggende reden dat er nog onvoldoende inzicht is in het werkingsmechanisme van de medicijnen, stelt Peters. “Als we beter hadden geweten hoe de middelen werken, hadden we de behandelstrategie kunnen toespitsen op de patiënten met de hoogste kans op een respons. Maar de studies met checkpointremmers hebben plaatsgevonden zonder dat we de biologische achtergrond goed hadden doorgrond - en dus ook zonder inzicht in wat voor weefsels of markers je moest verzamelen. Momenteel wordt dan ook veel energie gestoken in het verkrijgen van meer inzicht in de biologische achtergrond, bijvoorbeeld wat betreft resistentie of refractaire ziekte.”
Peters: “Ander bewijs dat we nog niet precies begrijpen hoe immunotherapie werkt, is dat wanneer je met anti-PD-1 behandelt, je verwacht dat als gevolg hiervan CD8+ cellen de tumorcel aanvallen. Maar we weten door de toxiciteit die anti-PD-1-medicatie geeft, dat je met de behandeling bijvoorbeeld ook de productie van cytokinen stimuleert en B-cellen activeert. Er lijkt een hele cascade aan immuunreacties te ontstaan, in plaats van dat alleen CD8+ cellen de tumor aanvallen. Mogelijk staat het optreden van toxiciteit ook in verband met de effectiviteit. We moeten inzien dat de interactie tussen PD-1 en PD-L1 veel complexer is dan enkel de reactie tussen tumor- en immuuncellen. We beginnen pas nu te begrijpen dat we dezelfde behandeling geven aan zeer verschillende tumoren en patiënten. Die strategie zal aangepast moeten worden.”
Biomarkers valideren
Met het toenemende inzicht in de precieze werking van immunotherapie en de factoren die hierbij een rol spelen, zal de behandeling met immunotherapie steeds meer gepersonaliseerd worden, verwacht Peters. “Mogelijk zal voor een aantal patiënten combinatiebehandeling belangrijk worden. Sommige patiënten hebben waarschijnlijk wel de combinatie chemo- plus immunotherapie nodig, maar anderen niet. Sommigen hebben wel een CTLA-4-gericht middel nodig, maar anderen misschien niet. Ook zijn er veel verschillende manieren om het immuunsysteem te stimuleren, zoals met vaccins of dendritische cellen. We zullen nog verder moeten uitzoeken welke patiënt welke behandeling nodig heeft.”
HHet onderzoek naar biomarkers voor immunotherapie is dan ook volop in ontwikkeling. Peters noemt in dit verband een recente publicatie die laat zien dat de effectiviteit van immunotherapie in verband staat met het HLA-1-genotype.1 Ook andere biomarkers zoals de tumor mutational burden (TMB) moeten nog verder gevalideerd worden, stelt Peters. “De TMB lijkt een afspiegeling te zijn van de hoeveelheid neoantigenen waarop het immuunsysteem kan reageren. Dit lijkt bij alle solide tumoren een rol te spelen, maar we moeten dit prospectief onderzoeken. Nu zijn er tegenstrijdige resultaten, doordat dit nog vooral in retrospectieve series is onderzocht. Daarbij moeten we ook standaardiseren hoe we de TMB vaststellen.”
Andere biomarkers, zoals interferon-signatures en cytokinenprofielen, gaan mogelijk eveneens een rol spelen, denkt Peters. “Bij melanoom is een interferon-gamma-signature aanwezig bij de overgrote meerderheid van de patiënten. Als je dit vindt, hoef je niet per se meer de PD-L1-expressie te bepalen, omdat de extra voorspellende waarde hiervan maar beperkt is. PD-L1 is geen heel accurate biomarker, maar geeft bij bepaalde tumortypen een signaal dat er een immuunreactie mogelijk is. Verder zijn ook cytokinenprofielen mogelijk bruikbaar als biomarker voor immunotherapie.”
Nieuwe vergoedingsmodellen
Tijdens haar voordracht ging Peters eveneens in op de betaalbaarheid van immunotherapie en de mate waarin patiënten hier toegang tot hebben. Op die aspecten is nog veel vooruitgang te boeken, stelde de ESMO-voorzitter. “Op dit moment is immunotherapie niet voor iedereen even toegankelijk. Met name wereldwijd, maar ook in Europa zijn er veel landen waar patiënten geen of moeilijk toegang hebben tot immunotherapie. In een aantal Europese landen moeten patiënten dit nog altijd uit eigen zak betalen, wat niet acceptabel is.
De middelen zijn op dit moment waarschijnlijk ook te hoog geprijsd. Daarvoor is niet één schuldige aan te wijzen, maar het prijskaartje van een medicijn zou eigenlijk op een objectieve manier moeten worden vastgesteld. Het idee hierachter is niet om de winstmarge van de farmaceutische industrie te beperken, maar misschien kan met een uitbreiding van het aantal patiënten toch voldoende winst behaald worden. Daarvoor zouden nieuwe vergoedingsmodellen moeten worden ontwikkeld. Want ook de farmaceutische industrie is er niet bij gebaat als hele continenten met patiënten niet worden behandeld.”
Er zullen sowieso nieuwe vergoedingsmodellen moeten komen, stelt Peters. “Zelfs bij ons in Zwitserland zal de situatie over een jaar of tien onbetaalbaar zijn. In de huidige situatie zaagt de farmaceutische industrie aan zijn eigen stoelpoten, omdat de nu gebruikte modellen in geen enkel land een duurzaam model vormen. Er is dus ook echt een noodzaak om nieuwe vergoedingsmodellen te ontwikkelen.”
De rol die de ESMO hierbij kan spelen is beperkt, aldus Peters, maar de vereniging zal zich hiervoor wel sterk maken. “Formeel doet de ESMO niet aan politiek, maar wel kunnen we bijvoorbeeld nieuwe vergoedingsmodellen ontwikkelen. Er zal uiteindelijk echter ook druk moeten komen vanuit de maatschappij en verenigingen van patiëntvertegenwoordigers. En de ESMO kan zich inzetten om de stem van patiëntvertegenwoordigers te ondersteunen. Dit is zeker een belangrijke prioriteit, maar zal niet volledig tijdens mijn voorzitterschap worden opgelost.”
Referentie
1. Chowell D, et al. Nat Med 2019;25:1715-20.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
