Met een objectief responspercentage van bijna 62% en een percentage ziektecontrole van meer dan 90% laat het antilichaam-drugconjugaat trastuzumab deruxtecan veelbelovende klinische activiteit zien bij NSCLC-patiënten met een HER2-mutatie. Dit was een van de belangrijkste conclusies die prof. dr. Egbert Smit (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) trok uit de interimresultaten van de DESTINY-Lung01-studie, die hij tijdens de ASCO20 Virtual presenteerde.1
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is een nieuw antilichaam-drugconjugaat. Het middel is ontworpen om een optimaal antitumoreffect te bewerkstelligen en bestaat uit drie delen: een gehumaniseerd anti-HER2 monoklonaal antilichaam met dezelfde aminozuursequentie als trastuzumab, een topo-isomerase-I-remmer (een exatecanderivaat) en een tumorselectieve link. Het middel wordt onderzocht bij verschillende HER2-positieve tumoren, waaronder niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). De DESTINY-Lung01-studie is een open-label, multicenter fase 2-studie. Patiënten met niet-resectabel, gemetastaseerd NSCLC die refractair waren voor of een recidief hadden op de standaardbehandeling kwamen in aanmerking voor deze studie. De studie omvat twee cohorten. Het eerste cohort bestaat uit patiënten met HER2-overexpressie (n=42), het tweede cohort uit patiënten met een activerende HER2-mutatie (n=42). De primaire uitkomstmaat was het objectieve responspercentage (ORR). Egbert Smit presenteerde de interimresultaten van het cohort patiënten met een HER2-mutatie, waarvan 45,2% van de patiënten nog behandeld werd ten tijde van de data-cut-off.
Vroege en aanhoudende respons
De bevestigde ORR in het cohort met een HER2-mutatie was 61,9%, met een complete respons bij 2,4% (n=1) en een partiële respons bij 59,5% (n=25) van de patiënten. Nog eens 28,6% van de patiënten had stabiele ziekte (n=12). Het percentage ziektecontrole komt hiermee op 90,5% (95% BI 77,4-97,3%). Met een mediane follow-up van acht maanden waren de mediane duur van de respons en mediane algehele overleving nog niet bereikt ten tijde van de analyse. De mediane progressievrije overleving was 14 maanden. De responsen op T-DXd werden vroeg in de behandeling gezien, veelal al tijdens de eerste tumorbepaling. Voor het grootste deel van de patiënten hield deze respons lang aan.
Graad 2-ILD
De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid, alopecia, anemie, verminderde eetlust, verminderd aantal neutrofielen en braken. Voor het grootste deel waren deze bijwerkingen graad 1 of 2. Bijwerkingen van graad ≥3 waren onder andere een verminderd aantal neutrofielen, anemie, en gastro-intestinale bijwerkingen als misselijkheid, diarree en braken. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen die leidden tot een dosisreductie waren vermoeidheid (11,9%) en misselijkheid (9,5%). De behandeling moest het vaakst gestaakt worden wegens een verlaagd aantal neutrofielen (19%) of een longinfectie (7,1%). Een bijwerking waar specifiek nog naar gekeken werd, was interstitiële longziekte. Dit werd bij vijf patiënten gerapporteerd, bij allen graad 2.
Risico versus baten
Met een ORR van bijna 62% en aanhoudende responsen heeft T-DXd klinische activiteit laten zien bij patiënten met HER2-gemuteerd NSCLC, concludeerde Smit. “Deze resultaten laten het potentieel zien van T-DXd als nieuwe behandeloptie voor deze groep patiënten. Het cohort met HER2-mutaties is uitgebreid met nog vijftig patiënten om de verhouding tussen het risico en de baten van dit middel verder uit te zoeken.”
Referentie
1. Smit EF, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9504.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Geschat wordt dat ongeveer 1-2% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) een HER2-positieve tumor heeft. In de DESTINY-Lung01-studie is een nieuw middel onderzocht voor deze groep patiënten: trastuzumab deruxtecan (T-DXd).1 Het is een antilichaam-drugconjugaat, waarvan het echt innovatieve deel bestaat uit de linker tussen een antilichaam (dat lijkt op trastuzumab) en een cytotoxisch deel (de topo-isomerase-I-remmer deruxtecan). Die linker zorgt ervoor dat het complex stabiel blijft in de circulatie. Pas als het conjugaat bindt aan HER2 en geïnternaliseerd wordt, splitst het cytotoxische deel af. Het idee is dat T-DXd daardoor alleen in de tumorcellen werkzaam is en weinig bijwerkingen zal geven.
De ORR van 62% die gerapporteerd werd voor het cohort met een HER2-mutatie is bijzonder hoog te noemen, vooral als je je bedenkt dat veel van de patiënten al met minimaal twee eerdere lijnen behandeld waren. De meeste bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, veelal graad 1 of 2. Ook werd er neutropenie gemeld, die in een paar gevallen leidde tot febriele neutropenie. Dit suggereert dat de stabiliteit van de linker toch niet helemaal 100% is. Al met al lijkt het een heel zinvolle behandeling voor patiënten met een HER2-mutatie. De DESTINY-Lung01-studie wordt nog verder uitgebreid en er start ook een nieuwe studie met T-DXd waaraan meerdere centra in Nederland zullen meedoen.
Wat de waarde van de AUDORA-studie is, naar een adjuvante behandeling van resectabel NSCLC met osimertinib, is minder duidelijk.2 Hoewel hier een groot verschil in ziektevrije overleving (DFS) werd gevonden tussen een adjuvante behandeling met osimertinib en placebo, is de verwachting dat dit verschil in DFS niet zal leiden tot een verschil in algehele overleving (OS). De discussant wierp naar aanleiding van deze presentatie dan ook de vraag op wat de waarde is van de DFS wanneer deze afgezet wordt tegen de behandeling die een patiënt daarvoor moet ondergaan. Niet alle patiënten in deze studie werden adjuvant behandeld met chemotherapie voorafgaand aan de behandeling met osimertinib. Het is nog wel interessant om na te gaan wat de resultaten van deze groep patiënten zijn, al zullen de aantallen waarschijnlijk te klein zijn om de OS goed te bepalen. Volgens mij is osimertinib werkzaam in deze setting, maar over de precieze plaats moet meer duidelijkheid komen.
Er is deze ASCO ook een aantal studies gepresenteerd naar immunotherapie bij kleincellig longcarcinoom (SCLC). We zien dat het effect van immunotherapie bij SCLC kleiner is dan bij NSCLC.3,4,5 Ook treedt het effect van de behandeling pas na langere tijd op, waardoor slechts een klein aantal patiënten uiteindelijk voordeel heeft van de behandeling. Geen enkele van de tijdens de ASCO20 Virtual gepresenteerde studies voldoet echter aan de PASKWIL-criteria op basis waarvan de commissie BOM nieuwe behandelingen beoordeelt. Over het algemeen heeft het toevoegen van immunotherapie aan de standaardbehandeling bij SCLC tot nu toe dus tot wat teleurstellende resultaten geleid. Er is waarschijnlijk wel een groep patiënten die profiteert van een behandeling met immunotherapie, maar we zullen op zoek moeten naar biomarkers om deze patiënten te identificeren.
Referenties
1. Smit EF, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9504.
2. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr LBA5.
3. Leal T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9000.
4. Rudin CM, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9001.
5. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9002.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2