Tijdens de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen 2019 werd het proefschrift van dr. Pepijn Schoonen (UMC Groningen) bekroond met het predicaat Oncologieproefschrift van het jaar.1 Hij verdiepte zich in de details van de celdodende werking van PARP-remmers.
Sinds enkele jaren vormen zogeheten PARP-remmers een optie voor systemische therapie bij kanker, om precies te zijn bij ovariumcarcinoom en (sinds kort) mammacarcinoom. Deze medicijnen blokkeren de werking van het eiwit poly-(ADP-ribose)-polymerase, kortweg PARP. Met name (tumor)cellen met een mutatie in de genen BRCA1 en/of -2 zijn gevoelig voor een behandeling met een PARP-remmer. “Het interessante daarbij is dat we eigenlijk niet in detail weten hoe de PARP-remmers werken”, vertelt Pepijn Schoonen. “We weten dat er in BRCA-gemuteerde cellen die met een PARP-remmer worden behandeld, veel dubbelstrengs DNA-breuken ontstaan. Iedereen gaat er daarom van uit dat dit leidt tot celdood, maar hoe dat precies gebeurt is niet bekend.” Toch is het zinvol om de exacte details van het mechanisme hierachter te ontrafelen, stelt hij. “Met die kennis kunnen we deze middelen in de praktijk effectiever inzetten, bijvoorbeeld doordat we dan weten met welke middelen ze eventueel te combineren zijn en hoe resistentie tegen PARP-remmers mogelijk is te omzeilen.”
Multinucleated cell
Om de precieze werking van de PARP-remmers verder te ontrafelen maakte Schoonen in zijn promotieonderzoek gebruik van diverse BRCA-gemuteerde cellijnen of cellijnen waarin de BRCA-genen zijn uitgeschakeld (knock-outcellijnen). “Een van de eerste zaken die we daarbij zagen, was dat - zoals verwacht - de behandeling met een PARP-remmer bij BRCA-gemuteerde cellen leidt tot schade aan het DNA. We zagen daarbij ook dat de cellen ondanks de DNA-schade in mitose gaan. Ze proberen zich na de verdubbeling van het DNA te delen. Daarbij ontstaan echter losse stukjes DNA, zogeheten lagging chromosomes, en chromatinebruggen, DNA dat tussen de chromosomen in zit. Het gevolg daarvan is dat de cel zich niet goed kan delen en er een grote cel ontstaat met diverse kernen, een zogeheten multinucleated cell. Dergelijke cellen zijn doorgaans niet meer levensvatbaar.”
Hieruit concludeerde Schoonen dat het celdodende effect van de PARP-remmers met name tot uiting komt tijdens het proces van mitose. “Dat konden we vervolgens rechtstreeks aantonen door in de cellen een eiwit te blokkeren dat normaal gesproken ervoor zorgt dat cellen nadat hun DNA is verdubbeld in mitose gaan. Als je dat aan cellen toevoegt, blijven ze voortdurend hun DNA verdubbelen, maar delen ze niet. Dus: wel replicatie maar geen mitose. Als we dit doen bij BRCA-gemuteerde cellen die we met een PARP-remmer behandelen, blijken deze cellen niet dood te gaan. Dat toont aan dat het in mitose gaan van de cel essentieel is voor de toxiciteit van PARP-remmers.”
Combineren met immunotherapie
Die kennis is te gebruiken om het effect van de PARP-remmers te versterken, legt Schoonen uit. “Cellen bevatten een eiwit, ATR, dat een vertragende werking heeft op de mitose. Als je de werking van dat eiwit blokkeert, gaan de cellen sneller naar mitose toe. In onze cellijnen zien we dan ook dat het toevoegen van een ATR-remmer het effect van de PARP-remmer versterkt. ATR- en PARP-remming werken synergistisch. Ten slotte zagen we verder nog dat de aanwezigheid van de lagging chromosomes cellen meer immuunresponsief maakt. Dat opent de mogelijkheid om PARP-remming in de toekomst te combineren met immunotherapie, bijvoorbeeld met een checkpointremmer.”
Referentie
1. Schoonen PM. Replication-stress induced mitotic aberrancies in cancer biology. Groningen 22 mei 2019.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
