De ene patiënt is de andere niet, farmacokinetisch gezien. Dat heeft als gevolg dat bij eenzelfde toegediende dosis van een oraal medicijn de plasmaspiegels flink kunnen variëren tussen patiënten. Door de dosis aan te passen op geleide van de plasmaspiegel, ofwel therapeutic drug monitoring toe te passen, bereiken meer patiënten de gewenste plasmaspiegel, stelde internist-oncoloog dr. Neeltje Steeghs (Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam) in haar voordracht tijdens de Oncologiedagen van Nederland en Vlaanderen 2017.
Personalized cancer treatment is al jaren de mantra binnen de oncologie. Het juiste medicijn voor de juiste patiënt op het juiste moment. In dat rijtje ontbreekt echter nog een belangrijk iets, vindt Neeltje Steeghs. “De juiste dosis van het medicijn. Immers, je kunt bij de juiste patiënt op het juiste moment het juiste medicijn toedienen, maar als dat niet in de juiste dosis gebeurt, heeft de patiënt er ook niet veel aan.” En met name over die juiste dosis bestaat veel onzekerheid, legt zij uit. “Om te beginnen heeft de dosis die volgens de registratie moet worden voorgeschreven al een zwakke basis. Die is voortgekomen uit de bekende fase 1-studies. Hierin wordt via stapsgewijze ophoging van de dosis bij een klein aantal patiënten uitgezocht bij welke dosis de bijwerkingen onaanvaardbaar worden. De dosis net daaronder wordt dan de standaard. Al het verdere onderzoek, bij alle patiënten, vindt dus plaats met een dosering die bij slechts een klein aantal patiënten is getest en bovendien gekozen is op basis van de toxiciteit, en niet op basis van de effectiviteit. Daarnaast zijn de meeste medicijnen tegenwoordig oraal in te nemen. Dat brengt extra onzekerheden mee. Immers, bij intraveneus toegediende medicijnen weet je precies wat er in de bloedbaan terechtkomt. Bij orale middelen is de plasmaconcentratie mede afhankelijk van de opname en verspreiding van het medicijn door het lichaam. De af- of aanwezigheid van comorbiditeit en comedicatie en tal van leefstijlfactoren zijn daarop van invloed. Als gevolg daarvan zal eenzelfde dosis oraal ingenomen medicijn bij de ene patiënt kunnen leiden tot een heel andere plasmaspiegel van dat medicijn dan bij een andere patiënt.”
TDM
Inmiddels is het – in Nederland – mogelijk voor bijna alle orale oncologische medicatie de plasmaspiegels te meten. Toepassen van die metingen heeft aangetoond dat de variatie in de plasmaconcentratie tussen patiënten inderdaad groot is, tot wel een factor 10. Steeghs: “Bij sommige patiënten is de spiegel bij inname van de standaarddosis van een medicijn zo laag dat je je moet afvragen of er wel enig klinisch effect te verwachten valt. Anderzijds zijn er patiënten bij wie bij inname van de standaarddosis de plasmaspiegel zo hoog is, dat de kans groot is dat de patiënt zeer ernstige bijwerkingen zal ontwikkelen.” Op basis van deze kennis is – onder de vlag van de Dutch Pharmacology Oncology Group – een aantal studies uitgevoerd waarbij de dosis werd bijgesteld op basis van de gemeten plasmaspiegel, ofwel therapeutic drug monotoring (TDM). “In het geval van behandeling met pazopanib”, vertelt Steeghs, “hadden dertien van de dertig patiënten een goede plasmaspiegel, dat wil zeggen een spiegel in de range waarvan we aannemen dat die effectief is. Van die dertien patiënten ondervonden er maar vier geen bijwerkingen. Anderzijds was er bij zeventien patiënten sprake van een te lage pazopanibspiegel. Bij tien van hen was het mogelijk de dosis zodanig te verhogen – tot wel 2,5 maal de standaarddosis – dat zij een goede plasmaspiegel kregen zonder bijwerkingen. De vraag is nu of dit ook klinische effectief is. Dat zou je eigenlijk in een gerandomiseerde fase 3-studie moeten uitzoeken, maar dat is lastig te financieren en bovendien wellicht ethisch niet verantwoord met de kennis van nu. We gaan daarom nu – met steun van drie farmaceutische bedrijven – in een cohort van 600 patiënten de behandeling bijsturen op basis van TDM. Dat moet in ieder geval inzicht geven in de praktische haalbaarheid van TDM. Lukt het om de gewenste spiegels te bereiken? Daarnaast kunnen we de effectiviteit van de behandeling vergelijken met historische data zonder TDM.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
