De rol van het immuunsysteem tegen kanker bleef tientallen jaren onduidelijk, omdat tumoren in staat zijn immuunresponsonderdrukkende mechanismen (checkpoints) te activeren of zich onzichtbaar te maken voor het immuunsysteem. Die situatie is snel aan het veranderen. Prof. dr. Hans Nijman, gynaecologisch oncoloog in het UMC Groningen, schetste tijdens een presentatie op de ASCO 2017 hoe het immuunsysteem zou kunnen worden wakker geschud bij endometriumkanker.
Hans Nijman noemt vier moleculaire subtypes van endometriumcarcinoom (EC). De kleinste groep wordt gekenmerkt door een defect in het POLE-gen dat codeert voor een factor betrokken bij DNA-herstel – hooggradige, extreem gemuteerde tumoren. Dan is er een subtype met ontregelde DNA mismatch repair (MMR), wat leidt tot microsatellietinstabiliteit (MSI). Ook tumoren met een hoog MSI-niveau bevatten veel mutaties. De overige subtypes zijn de laaggradige endometrioïde en sereus EC. POLE- en MSI-tumoren noemt Nijman ‘heet’: het immuunsysteem is hier heel actief. De prognose van deze tumortypen is uitstekend. Onderzoekers uit de Groningse onderzoeksgroep van Nijman (in samenwerking met onderzoekers in Oxford en Leiden) constateerden een duidelijk verband tussen de EC-mutatiefrequentie en de mate van T-celinfiltraat en andere afweergerelateerde kenmerken.
Verregaande checkpointremming
Tot nu toe is veel aandacht gegaan naar de immuuncheckpoints als PD-1. Deze factor is aanwezig op geactiveerde T-cellen en binding van ligand PD-L1 maakt de T-cellen inactief. Remmers van deze immuuncheckpoints, (checkpoint inhibitors, CPI’s) zoals het tegen PD1 gerichte antilichaam pembrolizumab, induceren bij vele solide tumoren spectaculaire, vaak duurzame responsen.
Nijman: “Er is een duidelijk verband aangetoond tussen de respons op immuun-CPI’s en de mutatiefrequentie. Een hoge frequentie staat garant voor veel neo-antigenen waarop het immuunsysteem kan aangrijpen.”
Nu bleek de PD-L1-expressie van POLE- en MSI-tumoren opvallend hoog. Onderzoekers in Boston behandelden 24 EC-patiënten met pembrolizumab bij wie ten minste 1% van de tumor- en ontstekingscellen immuunhistochemisch positief was voor PD-L1: slechts drie gaven een respons.1 Verreweg de meeste tumoren waren echter niet ‘heet’. Er is nu een vervolgstudie gestart waarin behalve op PD-L1 ook wordt gediscrimineerd op genexpressie en MSI-status. En er lopen nog meer van dergelijke studies. Opmerkelijk is ook dat de FDA onlangs een versnelde goedkeuring heeft aangekondigd voor pembrolizumab bij MSI of MMR-deficiëntie na progressie op eerdere behandeling.2
Het tot expressie komen van PD-1 aan het T-celoppervlak is een eerste teken dat de T-celpopulatie ‘uitgeput’ raakt. Aanvankelijk zijn deze cellen nog gevoelig voor immuuncheckpointremming, maar door epigenetische veranderingen komen ze in een ongevoelige toestand van hyperuitputting – ze brengen dan tevens andere checkpoints tot expressie, zoals LAG-3 en TIM-3. Nijman: “Inmiddels zijn ook hiertegen specifieke CPI’s in aantocht, dus een combinatie van verschillende immuun-CPI’s zou deze uitgeputte T-celpopulatie weer tot leven kunnen wekken.”
Kankerimmunologische setpoints
De diagnostische procedure bij EC staat het toe om vóór de operatieve ingreep het effect van immuun-CPI’s te testen. In twee studies wordt onderzocht wat het effect is van het enkele weken voor de chirurgie toedienen van pembrolizumab op het tumorinfiltraat en de tumorcellen zelf.
Inmiddels zijn er ook studies gestart die bij EC verschillende immuun-CPI’s combineren (waaronder anti-PD-1 en anti-CTLA4), maar ook de combinatie van pembrolizumab met carboplatine en paclitaxel wordt onderzocht. “Vroeger dachten we dat deze cytostatica het immuunsysteem ontregelen, maar ze blijken juist een gunstige omgeving te creëren voor het immuunsysteem.”
En wat te doen met ‘koud’ EC dat nauwelijks tumorinfiltraat laat zien? Nijman noemt drie studies waarin wordt getracht EC te voorzien van actieve T-cellen: buiten het lichaam opgekweekte tumorinfiltrerende lymfocyten, tumorantigeenspecifieke cytotoxische T-cellen en T-cellen met chimere antigeenreceptoren gericht tegen mesotheline. Maar er is ook de optie om tumorspecifieke T-cellen te genereren middels vaccinatie. Dat staat of valt met de antigeenkeuze en hier liggen de grootste kansen bij de tumorspecifieke neo-antigenen.
Nijman heeft zich voor zijn presentatie laten inspireren door een recent overzichtsartikel van Chen en Mellman in Nature, waarin wordt gesproken van een cancer-immune set point: de drempel die per patiënt moet worden overschreden om een effectieve kankerimmuniteit te genereren.3 De afgelopen jaren werden in rap tempo steeds meer factoren beschreven die zo’n setpoint beïnvloeden. De ontwikkeling van immuuntherapie mag tot nu toe grotendeels empirisch zijn, een toenemend inzicht in de complexe moleculaire biologie geeft deze ontwikkeling steeds meer richting.
Referenties
1. Ott PA, et al. J Clin Oncology 2017 May 10:JCO2017725952. doi: 10.1200/JCO.2017.72.5952. [Epub ahead of print]
2. FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. Raadpleeg fda.gov
3. Chen DS, et al. Nature 2017;541:321-30.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
