Patiënten met stadium IIIB/IV niet-kleincellig longcarcinoom hebben geen betere vooruitzichten als docetaxel als tweedelijnsbehandeling gecombineerd wordt met ganetespib, een remmer van het chaperonne-eiwit Hsp90. Dat is de uitkomst van de GALAXY-2-studie, die op de WCLC werd gepresenteerd door dr. Rahti Pillai van de Emory University, Atlanta, Verenigde Staten. De inmiddels afgebroken studie laat volgens haar zien dat remming van Hsp90 alleen zin heeft als het de genproducten van drivermutaties treft.
In veel kankercellen komt het gen voor heatshockproteïne 90 (Hsp90) overmatig tot expressie. Dit chaperonne-eiwit zorgt ervoor dat deze cellen nog beter dan gezonde in staat zijn om bij de synthese ontstane fouten in belangrijke eiwitten te repareren, zoals groeifactoren en eiwitten die een rol spelen bij de signaaltransductie. Het nieuwe middel ganetespib remt de activiteit van Hsp90 en zorgt er zodoende voor dat dergelijke eiwitten instabiel en voortijdig afgebroken worden en de tumorcellen in apoptose gaan.
Teleurstellende resultaten
Rahti Pillai zette uiteen dat eerdere trials hebben aangetoond dat ganetespib effectief is bij ALK-positieve niet-kleincellige longtumoren (NSCLC). Daarnaast hebben preklinische studies aangetoond dat het medicijn synergistisch werkt met taxanen bij het blokkeren van de celcyclus en enkele resistentiemechanismen. Uitgaande van deze gegevens is de fase 2 GALAXY-1-studie gestart. Deze liet zien dat ganetespib in combinatie met docetaxel tot een iets betere algemene overleving (HR 0,84) en progressievrije overleving (HR 0,82) leidt dan alleen docetaxel bij tweedelijnsbehandeling van patiënten met een gevorderd NSCLC.1 De meeste winst (HR 0,67) werd geboekt in de subgroep van patiënten bij wie meer dan zes maanden voor het begin van de behandeling metastasen waren vastgesteld. De daaropvolgende fase 3-GALAXY-2-studie richtte zich daarom uitsluitend op deze groep.2
De resultaten waren even duidelijk als teleurstellend. Op geen van de vooraf bepaalde uitkomstmaten (algemene en progressievrije overleving) leidde de combinatie ganetespib-docetaxel tot een beter resultaat dan alleen docetaxel. Toen bleek dat de nagestreefde HR van 0,75 bij lange na niet gehaald werd – hij was steeds >1 -, werd de studie afgebroken nog voor het geplande aantal patiënten geïncludeerd was.
De conclusie van de onderzoekers was dan ook dat het bij deze patiënten geen zin heeft om ganetespib toe te voegen aan een tweedelijnsbehandeling met docetaxel. Zij bevelen aan om remmers van heatshockeiwitten alleen in te zetten als daardoor eiwitten met drivermutaties getroffen worden.
Einde verhaal?
Na Pillai’s presentatie ging prof. dr. David Gandara van het kankercentrum van de University of California Davis in Sacramento in op de vraag of de uitkomst van deze trial het einde voor de eens veelbelovende heatshockeiwitremmers inluidt. Hij vergeleek ganetespib daarbij met de laatste der Mohikanen. “Waar ging het dan mis? Kunnen dergelijke middelen toch nog een rol spelen bij de behandeling van NSCLC?”, vroeg hij zich af.
Sinds het begin van de eeuw is aangetoond dat Hsp90-remming diverse kankerprocessen kan beïnvloeden, waaronder infiltratie, metastasering, angiogenese en resistentie voor apoptose. Blijkbaar speelt Hsp90 een rol bij tal van oncogene processen.3 Volgens Gandara is het grote probleem om geschikte biomarkers te vinden op grond waarvan de kans op succes met de inzet van deze middelen voorspeld kan worden. Dat komt vooral doordat Hsp90 op zoveel processen aangrijpt, zodat het moeilijk is om het precieze effect ervan direct te meten.
Gandara ziet ondanks de resultaten van GALAXY-2 nog mogelijkheden voor een combinatie van een Hsp-remmer en een taxaan. Die is wel effectief gebleken bij KRAS-gemuteerde NSCLC. Ook denkt hij dat de remmers een functie kunnen hebben bij de behandeling van tumoren waar Hsp90 extreem tot overexpressie komt of tumoren waarin meerdere drivers hun rol spelen. De Hsp-remmers zullen voorlopig niet helemaal verdwijnen, verwacht hij. Zo loopt er momenteel nog een fase 1/2-trial waarin een andere Hsp90-remmer, onalespib, wordt vergeleken met erlotinib bij NSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie.
Referenties
1. Ramalingam S, et al. Ann Oncol 2015;26:1741-8.
2. Pillai RN, et al. J Thorac Oncol 2016;12 (S1); abstr PL03.09.
3. Jhaveri K, et al. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:611-28.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
