De multidisciplinaire behandeling van patiënten met hersenmetastasen is een snel veranderend veld. Wat verdient de voorkeur bij de bestraling van hersenmetastasen: totaleschedelbestraling of stereotactische bestraling? Welke rol kan systeemtherapie spelen, en hoe combineer je dat met bestraling? Tijdens het SONCOS-congres Therapie op Maat gingen radiotherapeut dr. Jaap Zindler (Erasmus MC, Rotterdam, en Holland Proton Therapy Centre, Delft) en longarts prof. dr. Anne-Marie Dingemans (Maastricht UMC+) op deze vragen in.
Bij de behandeling van hersenmetastasen speelt radiotherapie naast chirurgie tot nu toe een grote rol, maar totaleschedelbestraling (whole brain radiotherapy; WBRT) zou terughoudender toegepast moeten worden, vindt Jaap Zindler. Patiënten met hersenmetastasen krijgen een palliatieve behandeling waarbij behoud van kwaliteit van leven belangrijker is dan levensduur. De bijwerkingen van WBRT zijn zeer onwenselijk in deze situatie.
Dubieuze behandeling
WBRT is technisch eenvoudig, en bij gebrek aan andere opties werd deze behandeling veel toegepast. “Maar in de literatuur is geen enkele gerandomiseerde, gecontroleerde studie te vinden die het gebruik van WBRT rechtvaardigt. WBRT kan verlichting geven van symptomen als hoofdpijn. Het kan nog steeds een plaats hebben in de behandeling, maar dit moet zeker gezien worden in het licht van alternatieven.”
Nog steeds heeft de meerderheid van de patiënten met hersenmetastasen een slechte prognose van slechts enkele maanden. Voor hen zijn de acute bijwerkingen van WBRT, zoals haaruitval en zware vermoeidheid, zeer onwenselijk. Studies laten zien dat WBRT na resectie geen verbetering van de overleving geeft, maar wel een slechtere kwaliteit van leven. Ook in de primaire setting gaf WBRT geen overlevingsvoordeel en geen verbeterde kwaliteit van leven ten opzichte van dexamethason, bleek uit de QUARTZ-studie. “Dit betekent dat je een groot deel van de patiënten kaal en moe bestraalt, en dat zij toch vrij vlot komen te overlijden. Vanuit het oogpunt van kwaliteit van leven en bij gebrek aan wetenschappelijke onderbouwing is dit een zeer dubieuze palliatieve behandeling. Tegenwoordig zijn er gelukkig alternatieve behandelingsopties zoals stereotactische radiotherapie, ook voor meerdere hersenmetastasen, en systemische behandelingen. Hiermee kunnen we ook de neurocognitieve schade op langere termijn vermijden.”
Lokale palliatie
Lokale palliatie is tegenwoordig mogelijk met stereotactische bestraling, waarbij alleen de hersenmetastasen een ablatieve dosis straling krijgen. “Het doel is om haarverlies en vermoeidheid te vermijden, met op den duur minder neurocognitieve schade en betere lokale tumorcontrole.” In de literatuur laten verschillende series zien dat stereotactische radiotherapie een goede tumorcontrole en weinig complicaties geeft bij laag-volumeziekte. Er is ook bewijs dat de neurocognitieve functie beter gespaard wordt dan met WBRT. Patiënten behouden ook hun haar grotendeels, wat belangrijk kan zijn in deze palliatieve setting.
In een gerandomiseerde fase 3-studie wilden Zindler en collega’s stereotactische bestraling vergelijken met WBRT, met kwaliteit van leven als primaire uitkomstmaat. Na twee jaar waren echter nog maar dertig patiënten gerandomiseerd, en werd de studie voortijdig gesloten. “Dit kwam met name door de slechte klinische resultaten met WBRT. WBRT is geen standard of care meer. Patiënten en verwijzers gaven de voorkeur aan stereotactische bestraling, ook in de setting van meer dan drie hersenmetastasen. Positief resultaat van deze studie is dat stereotactische bestraling voor meer dan drie hersenmetastasen in steeds meer Nederlandse centra beschikbaar is.”
Een betere selectie van patiënten kan de uitkomsten met stereotactische bestraling mogelijk verbeteren. Daarom ontwikkelden Zindler en collega’s modellen die het risico voorspellen op vroeg overlijden, lang overleven of op het ontwikkelen van nieuwe metastasen na stereotactische bestraling. “Gezamenlijke besluitvorming is ontzettend belangrijk in een palliatieve setting, juist met het oog op kwaliteit van leven. Als patiënten beter voorgelicht worden op basis van geïndividualiseerd voorspelde uitkomstmaten zullen zij vaker kiezen voor best supportive care of het vermijden van radiologische beeldvorming in de follow-up.”
Radiatienecrose vermijden
De belangrijkste bijwerking van stereotactische radiotherapie is radiatienecrose, lokale schade vlakbij de bestraalde hersenmetastase. “In de toekomst wordt het belangrijker dit te vermijden met isotoxisch doseren, ofwel door voor te schrijven op basis van de tolerantie van het hersenweefsel. Indien die tolerantie overschreden wordt, moeten we laagdrempeliger gaan fractioneren. Daarmee kan nog steeds goede lokale tumorcontrole worden bereikt, maar blijft de veiligheid gegarandeerd, ook bij grotere hersenmetastasen. De vraag is of we altijd alle hersenmetastasen stereotactisch moeten bestralen, of dat we alleen de grote of de symptomatische metastasen bestralen. De kleine hersenmetastasen worden dan met systeemtherapie behandeld. Zo kun je patiënten soms jarenlang in een goede conditie houden.
Naar mijn mening geeft stereotactische bestraling betere palliatie dan WBRT door vermijding van bijwerkingen en betere lokale tumorcontrole. De hoofdvraag is nu hoe dit ingepast moet worden in de multimodale behandeling, ook bij patiënten met meer dan drie hersenmetastasen”, besloot Zindler.
Systeemtherapie
Hersenmetastasen ontstaan bij ongeveer 25-40% van de patiënten met longkanker, en zijn geassocieerd met een slechtere kwaliteit van leven en een kortere overleving. Ook stereotactische bestraling kan in de praktijk nog behoorlijke bijwerkingen geven, vertelt Anne-Marie Dingemans. Neurologische achteruitgang door radiatienecrose kan herstellen onder dexamethason. Maar als dat vervolgens niet kan worden afgebouwd, kan dat leiden tot nare steroïdgeïnduceerde bijwerkingen zoals gewichtstoename, diabetes mellitus en myopathie. De VEGF-remmer bevacizumab biedt dan uitkomst. “Met bevacizumab knappen mensen vaak na drie kuren al wonderbaarlijk op. We zien eigenlijk geen bijwerkingen en bij ongeveer 90% van onze patiënten treedt een groot voordeel op en kunnen we de steroïden afbouwen.”
Ongeveer 15% van de patiënten met longkanker heeft nooit gerookt. Bij hen worden vaak drivermutaties aangetroffen. “Dit zijn allemaal zeldzame mutaties. EGFR-mutaties komen voor bij 8% van de patiënten, ALK-translocaties bij 3% en ROS-translocaties bij 1-2%.” Voor deze en andere oncogene drivermutaties zijn steeds meer doelgerichte middelen beschikbaar, zoals tyrosinekinaseremmers (TKI’s).
Radiotherapie uitstellen
Met name patiënten met een ALK-translocatie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van hersenmetastasen. De recent toegelaten ALK-remmer alectinib verbetert met name de progressievrije overleving in vergelijking met crizotinib, de eerste beschikbare ALK-remmer. “Belangrijk is dat de tijd tot progressie of optreden van hersenmetastasen verlengd werd, het heeft dus een belangrijk intracerebraal effect. Dat is practice changing”, aldus Dingemans. “De voorkeursbehandeling van patiënten met asymptomatische én symptomatische hersenmetastasen is alectinib en niet bestraling. We proberen progressie te voorkomen, om radiotherapie zo lang mogelijk uit te stellen. Bij progressie is het zelfs mogelijk om de dosis van alectinib op te hogen. Dan zien we vaak een kortdurende respons van vier tot zes maanden, en mensen verdragen het wonderbaarlijk goed.”
Ongeveer 25-35% van de patiënten met een ALK-translocatie heeft bij diagnose al hersenmetastasen. Daarom is het belangrijk om bij patiënten die zich presenteren met hersenmetastasen eerst de histologische en moleculaire diagnostiek af te wachten alvorens een beslissing te nemen over de behandeling, benadrukt Dingemans. “Als die patiënt een ALK-translocatie heeft, kun je met gerichte therapie gaan behandelen en wandelt de patiënt vaak na een week al het ziekenhuis uit.” Naast alectinib vertonen ook andere ALK-remmers intracraniale effectiviteit, waaronder brigatinib.
Het is tevens belangrijk om te realiseren dat patiënten met stadium IV-ziekte en een ALK-translocatie een vijfjaarsoverleving van meer dan 50% hebben, bleek vorig jaar uit de lange-termijn-follow-updata van een studie met crizotinib.
Cerebrale penetratie
Ook patiënten met stadium IV-longkanker en een EGFR-mutatie hebben een vrij goede vijfjaarsoverleving van 40%. EGFR-mutaties worden met name gezien bij Aziatische patiënten. Deze patiënten hebben geen verhoogd risico op hersenmetastasen. Ze reageren vaak goed op EGFR-remmers zoals erlotinib en gefitinib, en lijken gevoeliger te zijn voor radiotherapie. In een Amerikaanse studie resulteerde upfront bestralen in een langere overleving dan wanneer eerst erlotinib werd gegeven. “Maar erlotinib heeft, net als gefitinib, niet zo’n goede cerebrale penetratie. De vraag is dan ook of het nu nog steeds geldt om upfront te bestralen. Nu hebben we osimertinib voor de eerste lijn, al zit het nog steeds in de sluis, en dit heeft een goede cerebrale penetratie. In vergelijking met erlotinib en gefitinib geeft osimertinib een langere progressievrije overleving, en belangrijk is dat progressie of optreden van hersenmetastasen wordt vertraagd.” Dingemans betreurt dat dit middel nu niet voor haar patiënten beschikbaar is, waardoor jonge patiënten met een EGFR-mutatie toch eerst bestraald moeten worden, met nare bijwerkingen als gevolg.
Voor de zeldzame RET-translocatie zijn verschillende doelgerichte middelen beschikbaar, allemaal off-label, en allemaal met een slechte passage van de bloed-hersenbarrière. Patiënten met deze translocatie hebben een verhoogd risico op hersenmetastasen, en bij aanwezigheid van hersenmetastasen hebben zij een slechtere prognose, ondanks behandeling met TKI’s. “Dat komt door de slechte cerebrale penetratie. Een nieuw medicament is in ontwikkeling, LOX-292, dit geeft wel een goede respons bij hersenmetastasen. We zien nu dat de farmaceutische industrie TKI’s ontwikkelt die goed doordringen in het brein. Ik hoop dat we dan van de radiotherapie weg kunnen blijven.”
TKI tijdens radiotherapie
Als er dan toch een indicatie is voor radiotherapie, moet dan de TKI gecontinueerd worden? “Die vraag leidt tot enorme discussies met radiotherapeuten”, aldus Dingemans. “Wij willen het liefst continueren, omdat we bang zijn voor flare van de ziekte met snelle achteruitgang van de patiënt.” Na rondvraag bleek daar in Nederland en Europa grote variatie in te zijn, van altijd stoppen (drie tot vijf halfwaardetijden voor en na radiotherapie) tot meestal niet stoppen. “Gelijktijdige behandeling met een EGFR-TKI en bestraling lijkt veilig te zijn, maar er zijn geen studies.” Daarom loopt in Nederland momenteel de SATIN-studie, om patiënten met drivermutaties die een TKI krijgen en gelijktijdig bestraald worden neurocognitief op te volgen.
Hoe ga je dan om met patiënten met een drivermutatie? Dingemans: “Bij een ALK- of EGFR-mutatie en beperkte hersenmetastasen is de neiging steeds meer om te starten met systeemtherapie, omdat dat snelle responsen geeft. Bij meer metastasen moet je proberen weg te blijven bij WBRT, want deze mensen hebben een kans van ongeveer 50% om na vijf jaar nog in leven te zijn. We moeten zorgen dat dat ook met een goede kwaliteit van leven is. Van belang is om deze patiënten in een neuro-MDO te bespreken en alle behandelopties mee te nemen.”
In de discussie aan het eind van de sessie waarschuwt Zindler ervoor de radiotherapeut niet helemaal buitenspel te zetten. Als te lang gewacht wordt, kan radiotherapie de symptomen ook niet meer verlichten. “Stereotactische radiotherapie is een waardevolle aanvulling voorafgaand aan sommige systeemtherapieën of als een systeemtherapie niet goed werkt op alle hersenmetastasen.”
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
