Behandeling met trastuzumab deruxtecan zorgde voor een significante verbetering van de progressievrije en algehele overleving bij vrouwen met HER2-low, gemetastaseerde borstkanker. Dat blijkt uit de resultaten van de DESTINY-Breast04-studie, gepresenteerd door dr. Shanu Modi (New York, Verenigde Staten), die tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting grote belangstelling wekten.
Ruim de helft van de patiënten met borstkanker die ingedeeld worden bij de HER2-negatieve populatie hebben in feite een lage HER2-expressie. HER2-gerichte therapie is bij deze patiënten niet effectief gebleken. HER2-low, gemetastaseerde borstkanker (mBC) wordt hetzelfde behandeld als HER2-negatieve mBC, en in de latere lijnen zijn de opties beperkt. Nieuwere HER2-gerichte therapie in de vorm van trastuzumab deruxtecan (T-DXd), een antilichaam-geneesmiddelconjugaat, vertoonde veelbelovende activiteit bij HER2-low mBC in een fase 1b-studie.1 Shanu Modi presenteerde nu de resultaten van DESTINY-Breast04, de eerste gerandomiseerde fase 3-studie met T-DXd voor HER2-low mBC.2
In deze internationale studie includeerden de onderzoekers patiënten met mBC en lage HER2-expressie (IHC 1+ of IHC2+/ISH-) die behandeld waren met één of twee chemotherapielijnen in de gemetastaseerde setting. De meeste patiënten (89%) waren hormoonreceptor-positief (HR+), en 70% was vooraf ook behandeld met een CDK4/6-remmer. De patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen T-DXd (n=373) of standaard chemotherapie naar keuze van de arts (capecitabine, eribuline, gemcitabine, paclitaxel of nab-paclitaxel; n=184). De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) in de HR+ populatie. De belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren de PFS bij alle patiënten en de algehele overleving (OS) in de HR+ populatie en bij alle patiënten, volgens hiërarchische analyse. De mediane follow-up was 18,4 maanden.
Nieuwe targetable populatie
In de HR+ populatie zorgde T-DXd voor een significante verbetering van de PFS ten opzichte van standaard chemotherapie (HR 0,51; p<0,0001). “Er was al vroeg een scheiding zichtbaar van de overlevingscurves ten voordele van T-DXd, en dit bleef zo tijdens de gehele follow-up”, vertelde Modi. De mediane PFS nam toe van 5,4 maanden met standaard chemotherapie tot 10,1 maanden met T-DXd. “Bij alle patiënten, dat is inclusief HR- en triple-negatieve borstkanker, waren de resultaten vrijwel hetzelfde”, aldus Modi.
Ook de OS verbeterde significant in de HR+ populatie, met een hazard ratio van 0,64 (p=0,0028). De mediane OS nam toe van 17,5 maanden met standaard chemotherapie tot 23,9 maanden met T-DXd, “een winst van meer dan zes maanden”, benadrukte Modi. In de totale studiepopulatie waren de resultaten wederom vergelijkbaar.
In een exploratieve analyse van de HR- populatie kwamen de resultaten overeen met die van de primaire analyse, met PFS en OS hazard ratios van respectievelijk 0,46 en 0,48. “De mediane PFS was 2,9 maanden met chemotherapie en verbeterde tot 8,5 maanden met T-DXd. De mediane OS was 8,3 maanden met chemotherapie en 18,2 maanden met T-DXd, een ruime verdubbeling”, meldde Modi.
In de HR+ populatie was het PFS-voordeel van T-DXd consistent in alle geanalyseerde subgroepen. Het objectieve responspercentage (ORR) in de HR+ populatie was 52,6% met T-DXd en 16,3% met standaard chemotherapie, en in de HR- populatie waren deze resultaten vergelijkbaar.
Er waren geen nieuwe veiligheidssignalen met T-DXd in deze HER2-low populatie. De veiligheidsprofielen waren vergelijkbaar in de twee armen van de studie, ondanks de langere behandelduur met T-DXd (mediaan 8,2 maanden versus 3,5 maanden met standaard chemotherapie). De behandeling met T-DXd werd vaker stopgezet (16% versus 8%), vooral vanwege longtoxiciteit. “Longtoxiciteit is een belangrijke toxiciteit van T-DXd, en vereist waakzaamheid en tijdige interventie”, aldus Modi.
“De resultaten van DESTINY-Breast04 bevestigen dat patiënten met HER2-low mBC een nieuwe targetable populatie vormen, met T-DXd als de nieuwe behandelstandaard. Deze bevindingen kunnen de overleving beïnvloeden van meer dan 50% van alle patiënten die nu gediagnosticeerd worden met mBC.”
De resultaten van deze studie werden gelijktijdig met de ASCO Annual Meeting gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.3
Referenties
1. Modi S, et al. J Clin Oncol 2020;38:1887-96.
2. Modi S, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA3.
3. Modi S, et al. N Engl J Med 2022;387:9-20.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) gericht tegen de HER2-receptor, heeft een hoge load aan chemotherapie per antilichaammolecuul. Het gevolg is dat het middel na internalisatie voor een deel weer uit de tumorcel lekt. Op deze manier kunnen ook omliggende tumorcellen die mogelijk geen HER2 tot expressie brengen, toch aangepakt worden, is de gedachte. Om deze theorie te testen, is in de DESTINY-Breast04-studie T-DXd toegepast bij patiënten met een lage HER2-expressie (HER2-low).1 De DESTINY-Breast04 liet een indrukwekkende verbetering zien bij patiënten met HER2-low. De progressievrije overleving (PFS) verdubbelde van vijf naar tien maanden bij patiënten met HR-positieve tumoren. Dit vertaalde zich naar een significante winst in algehele overleving (OS). Dit is echt een heel mooi resultaat voor deze groep uitgebreid voorbehandelde patiënten. HER2-low lijkt hiermee een nieuwe entiteit te zijn, naast HER2-negatief en HER2-positief.
In de eerstelijnssetting loopt nu onder andere in Nederland de DESTINY-Breast06-studie. Hierin worden patiënten met ER-positieve, HER2-low borstkanker gerandomiseerd naar chemotherapie of T-DXd. Mijn advies is patiënten die hiervoor in aanmerking komen, in deze studie te behandelen. Ik verwacht namelijk dat dit middel een plaats gaat krijgen in de eerstelijnsbehandeling.
Sacituzumab govitecan, een ADC gericht tegen TROP2, is in Nederland beschikbaar voor patiënten met gemetastaseerd, triple-negatief mammacarcinoom. Het middel is in de TROPiCS-02-studie onderzocht bij patiënten met ER-positieve tumoren. Hoewel hier niet standaard op getest wordt, kan bij deze tumoren ook sprake zijn van TROP2-expressie. De studie bleek positief, maar de mediane PFS nam toe van 4 naar 5,4 maanden.2 Dat was statistisch significant, maar mijns inziens niet klinisch relevant. De OS-winst was 1,6 maanden. Dat zijn wat teleurstellende resultaten. Mogelijk dat het effect groter is wanneer gekeken wordt naar de resultaten bij de patiënten met TROP2-positieve tumoren. Ik verwacht dat we daar te zijner tijd nog wel meer over zullen horen.
Tijdens het ASCO-congres werden ook de lang verwachte OS-resultaten van de PALOMA-2-studie gepresenteerd.3 De vraag was of in deze studie, net als in de MONALEESA-2 met ribociclib, de eerder gevonden PFS-winst zich zou vertalen naar een OS-winst. Dat bleek niet het geval. De vraag is hoe dat kan bij twee studies met ongeveer dezelfde opzet. Wat opviel aan de resultaten is dat een groot deel van de patiënten, namelijk 13% in de palbociclibarm, lost to follow-up was. Dat is een hoog percentage, zeker als het gaat om overleving als uitkomst. Mogelijk dat dit invloed heeft gehad op de OS-data. Daarnaast was het opvallend dat er in de PALOMA-2-studie meer patiënten waren met een ziektevrij interval korter dan twaalf maanden dan in de MONALEESA-2-studie. De onderzoekers hebben hun analyses herhaald bij de populatie patiënten bij wie dit interval langer dan twaalf maanden was. Dan lijken de OS-data tussen de twee studies overeen te komen. Het onderling vergelijken van studies heeft echter altijd beperkingen en zal waarschijnlijk niet het volledige antwoord geven. Meer informatie over de behandelingen die patiënten na palbociclib ontvangen hebben heeft waarschijnlijk meerwaarde. Daarnaast onderstrepen deze data nog maar eens het belang van de SONIA-studie, waarin naast de hoofdvraag over de plaatsbepaling van de CDK4/6-remmer (eerste of tweede lijn), onderling vergelijken van CDK4/6-remmers wel mogelijk is binnen één studie. Begin 2023 worden de eerste resultaten verwacht.
Referenties
1. Modi S, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA3.
2. Rugo HS, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA1001.
3. Finn RS, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA1003.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook een update van de veiligheidsdata van de DESTINY-Breast03-studie, een studie naar de HER3-remmer paritumumab deruxtecan, de KEYNOTE-544-studie waarin gekeken is naar de residual cancer burden (RCB)-score, en een studie naar het meten van residuale ziekte met liquid biopsies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu