De Europese Unie stelt 6 miljoen euro beschikbaar voor een universeel therapeutisch vaccin tegen acute myeloïde leukemie. Met deze Horizon2020-subsidie kan een consortium dat geleid wordt vanuit Nederland, het nog experimentele vaccin verder ontwikkelen. De eerste studie bij uitbehandelde AML-patiënten liet positieve resultaten zien. Prof. dr. Arjan van de Loosdrecht, hoogleraar Hematologie in VUmc te Amsterdam, is samen met prof. dr. Ada Kruisbeek en dr. Sandra van Wetering van biotechbedrijf DCPrime, uitvoerder van de studie.
Acute myeloïde leukemie (AML) is met een combinatie van chemotherapie en stamceltransplantatie tegenwoordig aanvankelijk vaak goed te behandelen. Na verloop van tijd steken de tumorcellen, die ontstaan uit voorlopercellen in het beenmerg, echter vaak weer de kop op. Een aantal jaar geleden ontwikkelden onderzoekers in VUmc, onder leiding van prof. dr. Tanja de Gruijl, een therapeutisch dendritische-celvaccin om de terugkeer van de ziekte tegen te gaan.
Het vaccin (DCP-001) is in een fase 1-studie met twaalf patiënten al veilig bevonden. “We zagen in deze studie geen bijwerkingen van betekenis”, vertelt Arjan van de Loosdrecht. Om te bepalen hoeveel potentie het vaccin heeft, keken de onderzoekers in deze fase 1-studie ook naar de werkzaamheid. Op verschillende niveaus zagen ze aanwijzingen voor immuunreactiviteit na toediening van het vaccin. “We zagen bij een aanzienlijk aantal patiënten een delayed type hypersensitivity (DTH)-respons en interferon-gamma-release. Bij sommige patiënten konden we T-cellen aantonen die specifiek waren voor de antigenen uit het vaccin. Positieve resultaten dus, die binnenkort gepubliceerd zullen worden.”
Leukemische voorlopercellen
Een belangrijke vraag is of patiënten ook langer leven dankzij het vaccin. Alle deelnemers aan de fase 1-studie hadden hoog-risico-AML, waren in eerste of tweede complete remissie of hadden smeulende ziekteactiviteit. Zij kwamen vanwege hun leeftijd of comorbiditeit niet in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie. De mediane levensverwachting van deze groep wordt geschat op zes maanden. “We zagen dat de helft van de deelnemers aan de studie langer dan zes maanden leefde, en de meesten van hen leefden een stuk langer. Eén patiënt leeft nu nog steeds, ongeveer vijf jaar na de vaccinatie. Dat is buitengewoon uitzonderlijk”, aldus Van de Loosdrecht.
Op grond van deze gunstige resultaten heeft het consortium een Horizon2020-subsidie toegekend gekregen om het vaccin verder klinisch te toetsen in een fase 2-studie. Het consortium, AML-VACCiN geheten, wordt geleid door Van de Loosdrecht in nauwe samenwerking met DCPrime, een spin-off van VUmc. Het bedrijf is in 2006 opgericht door Ada Kruisbeek om het vaccin tegen AML verder te ontwikkelen, en wordt mede gesteund door private investeerder Van Herk Ventures.
Een cruciale stap die DCPrime nu zet is opschaling van de productie. Het vaccin gaat uit van leukemische voorlopercellen die in het laboratorium gedifferentieerd worden naar dendritische cellen, een van de celtypes die normaal gesproken uit de voorlopercellen ontstaan. “De cellen die we als vaccin gebruiken, worden bestraald zodat ze zich niet meer kunnen delen en veilig zijn voor patiënten. Ze behouden echter wel de antigenen die dendritische cellen als antigeenpresenteerde cellen aan andere immuuncellen tonen om reacties tegen deze antigenen in gang te zetten”, vertelt Sandra van Wetering, bij DCPrime verantwoordelijk voor de productontwikkeling.
Definitief bewijs
De cellen die wij voor het vaccin gebruiken zijn afkomstig van een leukemiepatiënt die in de jaren negentig van de vorige eeuw is overleden. DCPrime heeft de rechten op verdere ontwikkeling tot een product. “Het therapeutisch vaccin is universeel en daarom een stuk goedkoper dan wanneer het voor iedere patiënt apart gemaakt moet worden. We laten nu de eerste batch produceren en hopen nog dit jaar de eerste patiënt van de fase 2-studie te kunnen vaccineren”, aldus Van Wetering. De onderzoekers gaan aanvankelijk twintig patiënten vaccineren; zij krijgen het vaccin vier keer toegediend met tussenpozen van twee weken. Een paar weken later volgen nog twee boosts. Na deze proof-of-conceptstudie hopen de onderzoekers al iets meer te kunnen zeggen over de effectiviteit van het vaccin.
Voor deze studie worden iets andere eisen gesteld aan de patiënten dan in de fase 1-studie. De AML-patiënten moeten na standaard chemo- of hypomethylerende therapie in complete remissie zijn. Daarbij moet er wel sprake zijn van restziekte, oftewel minimal residual disease (MRD), wat met flowcytometrietechnieken wordt vastgesteld. “Van deze patiëntengroep met persisterende restziekte is de verwachting dat zij zonder behandeling binnen een jaar een recidief ontwikkelen”, aldus Van de Loosdrecht. “Als de resultaten na de eerste twintig patiënten positief zijn, volgt een gerandomiseerde vervolgstudie waarin we negentig patiënten willen includeren.” Het consortium hoopt hiermee het definitieve bewijs te kunnen leveren dat het therapeutisch vaccin beter is dan de huidige standard of care ofwel alleen ondersteunende zorg.
Restziekte
Hoe het vaccin precies werkt wordt nog niet helemaal begrepen. Waarschijnlijk is het feit dat het vaccin allogeen is belangrijk voor het effect. Van de Loosdrecht: “We denken dat het vaccin een afstotingsreactie uitlokt doordat het uit lichaamsvreemde cellen bestaat. Het immuunsysteem wordt zodoende geactiveerd en getraind om de eiwitten van de dendritische cellen die in het vaccin zitten te herkennen. Daar zitten specifieke tumorantigenen tussen die ook op de eigen tumorcellen van de patiënt zitten. Daardoor vallen de afweercellen van de patiënt niet alleen de dendritische cellen uit het vaccin aan, maar ook de eigen tumorcellen. We verwachten overigens geen verschil in werkzaamheid bij verschillende HLA-typen van de patiënt. In de fase 1-studie hebben we dat namelijk niet gezien, maar we gaan daar ook nu weer naar kijken.”
Multipel myeloom
Een van de uitkomstmaten van de studie is verandering in restziekte. Van de Loosdrecht: “MRD beschouwen we als directe maat voor effectiviteit. Als secundaire uitkomstmaat kijken we met immunologische assays of er tumorspecifieke expansie van immuuneffectorcellen plaatsvindt. Verder kijken we ook naar ziektevrije en algemene overleving met een follow-up van twee jaar. Als deze studie succesvol is, gaan we verder met een gerandomiseerde fase 2-studie met controlegroep.”
Buiten de Horizon2020-subsidie kijken de onderzoekers intussen al naar andere groepen patiënten die gebaat zouden kunnen zijn bij het vaccin. Van Wetering: “We willen volgend jaar samen met de groep van hematoloog dr. Niels van de Donk (VUmc) een studie starten bij multipel myeloom. We denken ook aan solide tumoren, zoals ovarium- en pancreascarcinoom, maar daarvoor zullen we het vaccin wel moeten aanpassen.”
Dr. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
