Dr. Marlène Hekman liet in haar promotieonderzoek in het Nijmeegse Radboudumc zien dat beeldvorming met radioactief en fluorescentgelabelde tumorspecifieke antilichamen niet ver verwijderd lijkt van klinische implementatie. Bij heldercellig niercelcarcinoom worden klinische toepassingen onderzocht van girentuximab voor detectie en resectie. Er is groen licht voor klinische studies met dual-labeled labetuzumab en mogelijk in de toekomst ook farletuzumab bij respectievelijk colorectaal en ovariumcarcinoom. “Deze klinische toepassing van targeted dual-modality imaging is echt een wereldprimeur.”
Targeted imaging maakt gebruik van tegen tumorgeassocieerde antigenen gerichte moleculen, bijvoorbeeld specifieke monoklonale antilichamen, die kunnen worden gekoppeld met radionucliden of fluorescerende labels. Met dergelijke tumor-targeted tracers kunnen primaire tumoren en eventuele uitzaaiingen zichtbaar worden gemaakt met behulp van positron emission tomography (PET), single-photon emission computed tomography (SPECT) of fluorescentie-imaging. SPECT en PET zijn nucleaire imagingtechnieken waarbij het visualiseren van gammastraling wordt gecombineerd met een CT-scan, zodat een 3D-reconstructie kan worden gemaakt. Het voordeel van PET ten opzichte van SPECT is dat de resolutie hoger is en het eenvoudiger is om het hele lichaam af te beelden.
Bij fluorescentie-imaging wordt een fluorochroom geëxciteerd met licht van een bepaalde golflengte, waarna het licht uitzendt van een iets langere golflengte dat met een fluorescentiecamera kan worden omgezet in een beeld. “Vanwege de beperkte weefselpenetratie van licht is fluorescentie-imaging eigenlijk vooral geschikt tijdens chirurgie,” legt Marlène Hekman uit. “De opzet is om bij dual-modality imaging eerst de uitzaaiingen op te sporen met behulp van radioactiviteit, waarna fluorescentie de chirurg kan helpen het tumorweefsel ook tijdens het opereren en in real time te zien.”
Muizenstudies
Hekman was tien maanden arts-assistent urologie in het Medisch Spectrum Twente en deed vervolgens drie jaar lang promotieonderzoek bij de afdelingen Radiologie & Nucleaire Geneeskunde en Urologie van het Radboudumc. Na een cum laude promotie vorig jaar december, startte zij met de opleiding tot uroloog (momenteel in het Ziekenhuis ZGT in Almelo).
Preklinisch was haar onderzoek gericht op ovarium- en darmkanker. Ovariumcarcinoom brengt veel folaatreceptor-alfa tot expressie en patiënten presenteren zich vaak met peritoneale uitzaaiingen. In muizen konden drie dagen na injectie van 111In-farletuzumab-IRDye800CW subcutane IGROV-1-tumoren duidelijk zichtbaar worden gemaakt met microSPECT/CT en vervolgens verwijderd met fluorescentiegeleide chirurgie.1 In een muizenmodel voor colorectaal carcinoom werden op dezelfde manier pulmonale micrometastasen van carcino-embryonic antigeen (CEA)-positieve GW-39-darmkankercellen aangetoond met behulp van het CEA-specifieke antilichaam 111In-labetuzumab-IRDye800CW.2
De veelbelovende resultaten van deze muizenstudies droegen bij aan het starten van een klinische studie bij darmkankerpatiënten met peritonitis carcinomatosa die worden behandeld met een combinatie van chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie. Ook is er nu een studie in voorbereiding voor ovariumkanker.
Girentuximab
Voor de translatie van targeted imaging naar de kliniek werkte Hekman samen met de afdeling Urologie. De groep van dr. Egbert Oosterwijk heeft al jaren ervaring met het antilichaam girentuximab bij niertumoren. Dit herkent specifiek carbonzuuranhydrase IX (CAIX), een antigeen met hoge expressie in heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC). Eerder was de toepasbaarheid van het met Indium-111 en een fluorescente marker gelabelde 111In-girentuximab-IRDye800CW aangetoond in muizen met onderhuidse ccRCC-tumoren, maar Hekman tilde deze techniek naar een klinische setting.
“Girentuximab blijkt voor dit tumortype een uitstekende optie. Logistiek zou het uiteraard veel eenvoudiger zijn als we voor alle tumortypen één generieke tracer zouden kunnen toepassen, maar elk tumortype is weer anders en het ziet er naar uit dat patiënten meer gebaat zijn bij tumorspecifieke tracers. Biomarkerstudies leveren steeds weer nieuwe targets op waartegen antilichamen kunnen worden gemaakt. Antilichamen kunnen vanwege hun grote volume gemakkelijk worden gelabeld zonder de affiniteit met het target te beïnvloeden, maar hun langzame farmacokinetiek kan een nadeel zijn. Afhankelijk van de toepassing kan het onwenselijk zijn dat de periode tussen injectie en scan dagen duurt. Het gebruik van kleinere moleculen, zoals antilichaamfragmenten, kan voor dat laatste een oplossing zijn, maar die worden weer sneller uitgescheiden, met als gevolg vaak een lagere tumoropname en minder contrast. Het is een kwestie van zoeken naar een balans.”
Klinische setting
Eerst testte Hekman 111In-girentuximab-IRDye800CW door zeven chirurgisch verwijderde nieren met mogelijk ccRCC via de nierarterie met deze dubbeltracer te perfunderen. “Met autoradiografie en fluorescentie-imaging was het mogelijk om hoge opname van de stof in tumorweefsel zichtbaar te maken. Beide technieken toonden een groot contrast tussen de tumor en het normale nierweefsel.”3
In een fase 1/2-studie kon vervolgens bij patiënten worden aangetoond dat de tracer veilig is en bruikbaar voor intra-operatieve begeleiding van de ccRCC-resecties. Drie patiënten hadden een CAIX-negatieve ccRCC en twaalf een CAIX-positieve. Bij de laatste groep was de tumor een week na injectie goed zichtbaar op de SPECT/CT en kon deze intra-operatief worden gelokaliseerd met een handmatige gamma-probe en de fluorescentiecamera. Bij één patiënt werd met behulp van fluorescentie-imaging een positief snijvlak waargenomen.4 De toekomst zal moeten uitwijzen of deze techniek daadwerkelijk minder positieve snijvlakken en recidieven oplevert.
Zirkonium-89
Een nadeel van radionuclide Indium-111 is dat het weliswaar goed kan worden gedetecteerd met SPECT of een gamma-probe, maar niet geschikt is als PET-tracer. Aangezien de resolutie van PET/CT-imaging hoger is en met de techniek gemakkelijker het hele lichaam kan worden afgebeeld, werd ook de toepassing van Zirkonium-89 geëvalueerd.
“We hebben bij dertig patiënten bij wie er op basis van conventionele diagnostiek twijfel was over de diagnose ccRCC laten zien dat PET/CT-imaging met 89Zr-girentuximab een waardevol diagnosticum kan zijn. Op een niet-invasieve manier konden we met een scan toch bevestigen of er al of niet sprake was van gemetastaseerd niercelcarcinoom. Zestien patiënten hadden een niertumor van onbekende origine en hier kon deze techniek worden gebruikt in de beslissing tussen opereren of actief volgen van de patiënt.5 We gebruiken de tracer nu op compassionate-usebasis en er volgt een studie met een grotere groep patiënten om registratie mogelijk te maken.”
Referenties
1. Hekman MC, et al. Mol Pharm 2017;14:3457-63.
2. Hekman MC, et al. J Nuclear Med 2017;58:706-10.
3. Hekman MC, et al. Clin Cancer Res 2016;22:4634-42.
4. Hekman MC, et al. Theranostics 2018;8:2161-70.
5. Hekman MC, et al. Eur Urol 2018;3:257-60.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
