Longarts dr. Joop de Langen (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) besprak tijdens het 21e Nationale Longkanker Symposium in Amsterdam de overwegingen bij de behandeling van EGFR-positief longcarcinoom. Hij benadrukte onder meer dat immunotherapie bij oncogengedreven longkanker meestal weinig effectief is en dat er na progressie op eerstelijnsbehandeling meerdere routes mogelijk zijn.
Joop de Langen begon met uit te leggen waarom oncogengerichte behandeling effectief is bij patiënten met longkanker en een oncogene driver. “Bij deze patiënten, die meestal nooit of slechts weinig gerookt hebben, is vaak sprake van één afwijking in een belangrijke groeiregulerende pathway, terwijl de rest van de celmachinerie bijna normaal is. Dat betekent dat deze tumoren voor hun groei bijna uitsluitend afhankelijk zijn van deze ene mutatie. En wanneer je deze pathway blokkeert, dit de groei remt. Daarmee is de situatie verschillend van door roken geïnduceerde longkanker, waarbij er veel verschillende mutaties zijn als gevolg van het roken en er meerdere groeiregulerende pathways afwijkend zijn. Het blokkeren van één route is dan niet effectief.”
Bij oncogengedreven longkanker is dan ook vaak sprake van een lage tumor mutational burden (TMB) terwijl bij ‘reguliere’ longkanker er veelal een hoge TMB is, vertelde De Langen.
Een mogelijke verklaring voor het feit dat sommige patiënten met oncogengedreven longkanker maar gedurende korte tijd baat hebben bij de behandeling, is dat bij een klein deel van de patiënten er toch een hoge TMB is.1 De Langen: “Normaliter zien we dat de mediane respons bij behandeling met eerste- en tweedegeneratie-EGFR-TKI’s ongeveer tien tot twaalf maanden is. Maar bij sommige patiënten treedt al veel sneller progressie op. Een mogelijke reden hiervoor is dat andere pathways eveneens verantwoordelijk zijn voor de tumorgroei. Bij een deel van de patiënten met oncogengedreven longcarcinoom is namelijk sprake van een hoge TMB.” Een recente studie vond dat deze patiënten minder baat hadden bij behandeling met EGFR-TKI’s.2 Wellicht is dit de subgroep van patiënten met een oncogene driver die baat kan hebben bij behandeling met immunotherapie.
Resistentie monitoren
Ook bij patiënten met een lage TMB vindt als gevolg van de genetische instabiliteit van tumoren uiteindelijk progressie plaats. Inmiddels wordt steeds duidelijker welke resistentiemechanismen een rol spelen. Naast behandeling die aangrijpt op de T790M-mutatie wordt therapie gericht tegen HER2-amplificatie mogelijk een optie, vertelde De Langen. Hij toonde een casus van een patiënt die na eerdere behandeling met erlotinib en osimertinib positief testte op een HER2-amplificatie en vervolgens werd behandeld met osimertinib en trastuzumab. “Dit ging gepaard met een duidelijke respons bij deze patiënt.”
Verder lijkt het belangrijk om uitgebreid de resistentiemechanismen in kaart te brengen. Na behandeling met osimertinib treden verschillende resistentiemechanismen op en is niet alleen sprake van mutaties, maar ook van genamplificaties en fusies. “Dat betekent dat in deze setting enkel testen met next generation sequencing (NGS) onvoldoende is. We moeten de aanpak uitbreiden.”
Daarnaast kunnen in verschillende metastasen ook verschillende resistentiemechanismen actief zijn. De Langen stelde dat liquid biopsies als voordeel hebben dat zij inzicht geven in de resistentiemechanismen van verschillende tumorlocaties, maar dat het nadeel hierbij is dat dit gepaard gaat met een sensitiviteit van 70%. De sensitiviteit bij een biopt ligt hoger, maar hiermee verkrijg je alleen informatie van de gebiopteerde laesie. “Liquid biopsies voegen zodoende informatie toe aan die van het biopt, maar kunnen het nog niet vervangen.”
Een nieuwe studie van De Langen en collega’s onderzoekt de mogelijkheid van behandeling gebaseerd op het analyseren van het resistentiemechanisme na progressie op osimertinibbehandeling. In de OSIRIS-studie (Osimertinib resistance analysis in patients with EGFRm+ NSCLC that progress on osimertinib treatment) wordt bij patiënten met progressie op osimertinib zowel een tumorbiopt als een liquid biopsy afgenomen en uitgebreid geanalyseerd op mutaties, amplificaties, expressiepatronen en fusies. De resultaten worden besproken in een moleculair tumor board, waaruit een behandelvoorstel volgt. Het behandelvoorstel wordt verstuurd naar de hoofdbehandelaar, die dit vervolgens bespreekt met de patiënt.
Referenties
1. Spiegel DR, et al. J Clin Oncol 2016;34:15_suppl 9017.
2. Offin M, et al. Clin Cancer Res 2019;25:1063-9.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
