Responsafhankelijke behandeling met totale lymfeklierdissectie en eventueel adjuvante systemische behandeling is geassocieerd met een goede recidiefvrije en metastase-op-afstandvrije overleving bij patiënten met stadium IIIB/C-melanoom na neoadjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab. Deze resultaten van het PRADO-extensiecohort van de fase 2-OpACIN-neo-studie werden tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting gepresenteerd door prof. dr. Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam).
Vanwege de inductie van een omvangrijker en heterogener immuunrepertoire wordt bij stadium III-melanoom neoadjuvante behandeling met immuuncheckpointremmers geacht superieur te zijn aan adjuvante behandeling met deze remmers.1,2 Daarnaast is neoadjuvante behandeling met immuuncheckpointremmers geassocieerd met hoge pathologische responsen en een langere recidiefvrije overleving (RFS).3
PRADO is een extensiecohort van de fase 2-OpACIN-neo-studie, waarin men de uitkomst onderzoekt van gepersonaliseerde, responsgedreven chirurgie en adjuvante behandeling bij patiënten met de novo of recidief stadium IIIB/C-melanoom na neoadjuvante behandeling met ipilimumab en nivolumab. Hierbij werd de pathologische tumorrespons bepaald aan de hand van de respons in de indexlymfeklier. Patiënten met een major pathologische respons (MPR) werden na neoadjuvante behandeling slechts actief gevolgd , patiënten met een pathologisch partiële respons (pPR) werden behandeld met een totale lymfeklierdissectie (TLND) en patiënten zonder respons (pNR) werden behandeld met TLND en adjuvante behandeling met nivolumab of dabrafenib plus trametinib (bij BRAF-V600E/K) met of zonder radiotherapie. Follow-up bestond bij alle patiënten uit CT-scans elke twaalf weken en bij patiënten met een MPR ook uit ultrasoundimaging elke twaalf weken. De coprimaire uitkomstmaten waren het pathologische responspercentage (PRR) en de RFS na twee jaar.
Goede uitkomst
In PRADO werden 99 patiënten geïncludeerd met een mediane leeftijd van 58 jaar en een spreiding van 19 tot 85 jaar.4 “In totaal hadden zestig patiënten een MPR, elf een pPR en 21 een pNR. De PRR was 72%. Immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 kwamen voor bij 30% van de patiënten en waren vooral gerelateerd aan de neoadjuvante behandeling. Het achterwege laten van TLND was geassocieerd met een significante vermindering van chirurgiegerelateerde bijwerkingen, wat zich bovendien vertaalde in een betere kwaliteit van leven. Verder waren de RFS en metastase-op-afstandvrije overleving (DMFS) twaalf maanden na chirurgie respectievelijk 89% en 94%, en 85% en 89% na 24 maanden. Na 24 maanden hadden patiënten met een MPR - die dus niet werden behandeld met TLND en adjuvante behandeling - een RFS van 93% en een DMFS van 98%. Omdat vier van de zestig patiënten (7%) met een MPR na twee jaar een recidief hadden, werd de primaire uitkomstmaat van maximaal één recidief niet gehaald. Daarnaast hadden vier van de elf patiënten (36%) met een pPR een recidief, wat suggereert dat deze patiënten mogelijk toch baat hebben bij adjuvante systemische therapie. Een tweejaars-RFS van 71% bij patiënten met een pNR is beduidend beter dan de eerder in de OpACIN-neo-studie geconstateerde 36% en suggereert dat deze patiënten baat hebben bij TLND plus adjuvante systemische therapie”, aldus Christian Blank.
De resultaten van deze studie werden gelijktijdig met de ASCO Annual Meeting gepubliceerd in Nature Medicine.5
Referenties
1. Blank CU, et al. Nat Med 2018;24:1655-61.
2. Versluis JM, et al. Nat Med 2020;26:475-84.
3. Menzies AM, et al. Nat Med 2021;27:301-9.
4. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9501.
5. Reijers IL, et al. Nat Med 2022;28:1178-88.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
In een podcast bespreekt prof. dr. Christian Blank uitgebreid de resultaten van het PRADO-extensiecohort van de fase 2-OpACIN-neo-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Uit eerder gepresenteerde resultaten van de fase 3-KEYNOTE-716-studie bij patiënten met stadium IIB/C-melanoom bleek dat adjuvante behandeling met pembrolizumab versus placebo de recidiefvrije overleving (RFS) significant verbeterde.1 Tijdens deze ASCO Annual Meeting werd voor het eerst de metastase-op-afstandvrije overleving (DMFS) bij patiënten in deze studie gepresenteerd. Na twee jaar waren er slechts 6% minder metastasen op afstand met pembrolizumab dan met placebo.2 Dit betekent dat er veel patiënten behandeld moeten worden om één recidief te voorkomen. Wellicht zijn de resultaten toch voldoende voor registratie van deze behandeling in Nederland. Ik verwacht, mede door de goede behandelingen bij stadium IV-melanoom, dat de adjuvante behandeling met pembrolizumab bij stadium IIB/C-melanoom geen verbetering geeft in de algehele overleving (OS). Het zal voor de adjuvante setting overigens lastig zijn om biomarkers te vinden die de respons op behandeling voorspellen.
Ook werden tijdens de ASCO Annual Meeting de resultaten van het PRADO-extensiecohort van de fase 2-OpACIN-neo-studie gepresenteerd. In deze studie kregen patiënten met stadium IIIB/C-melanoom een neoadjuvante behandeling met twee kuren nivolumab plus ipilimumab en, afhankelijk van de respons in de indexlymfeklier, al dan niet een totale lymfeklierdissectie. De resultaten waren vergelijkbaar met eerdere resultaten van de OpACIN-neo-studie en lieten zien dat 61% van de patiënten een major pathologische respons (MPR) behaalde na neoadjuvante behandeling.3 Patiënten met een MPR hadden een zeer goede RFS van rond de 93% en de DMFS was zelfs nog hoger. De RFS was veel minder goed bij patiënten met een pathologisch partiële respons dan eerder werd gezien in de OpACIN-neo-studie. Bij deze patiëntengroep was het percentage recidieven zelfs zo hoog dat de RFS beter was bij patiënten die geen respons hadden en als gevolg daarvan een adjuvante behandeling na lymfeklierdissectie kregen. Kortom, deze studie laat zien dat een totale lymfeklierdissectie achterwege kan blijven bij patiënten met stadium IIIB/C-melanoom én een MPR na neoadjuvante behandeling. Bij patiënten die geen MPR behalen, is lymfeklierdissectie en adjuvante therapie op basis van deze studieresultaten aanbevolen. Op dit moment loopt de NADINA-registratiestudie die moet uitwijzen of neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab, gevolgd door lymfeklierdissectie bij onvoldoende respons ten minste net zo effectief is als de huidige standaardbehandeling met lymfeklierdissectie en adjuvant nivolumab. De volgende stap is om te kijken of chirurgie achterwege gelaten kan worden.
Verder werden de resultaten gepresenteerd van de fase 2-NeoTrio-studie, waarin patiënten met stadium III-melanoom werden gerandomiseerd naar neoadjuvante behandeling met pembrolizumabmonotherapie, dabrafenib plus trametinib gevolgd door pembrolizumab, dan wel een combinatie van de drie middelen tegelijkertijd. Uit eerdere studies bleek de combinatie van BRAF- en immuuncheckpointremmers effectief te zijn bij patiënten met gemetastaseerd melanoom. De hoge toxiciteit is echter een belemmerende factor voor gebruik in de praktijk. De rationale van de fase 2-NeoTrio-studie was om met een kortdurende combinatiebehandeling een goede werkzaamheid te krijgen en de toxiciteit te beperken. Het percentage patiënten met een pathologische respons was 50% met pembrolizumab, 55% met sequentiële therapie en 80% met gelijktijdig gebruik van de drie middelen.4 In deze laatste groep moest de behandeling bij veel patiënten vanwege toxiciteit worden stopgezet. De overlevingscurves waren niet erg verschillend tussen de behandelarmen. Hoewel er bij het gelijktijdig gebruik van BRAF-remmers en immunotherapie meer influx is van lymfocyten, is het de vraag of die bijdragen aan het antitumoreffect en van klinische waarde zijn. Voorlopig lijkt het gelijktijdig gebruik van de middelen geen toegevoegde waarde te hebben bij patiënten met stadium III-melanoom.
Referenties
1. Luke JJ, et al. Lancet 2022;399:1718-29.
2. Long GV, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA9500.
3. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9501.
4. Long GV, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9503.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studies ook de resultaten van een fase 2-studie naar neoadjuvante behandeling met pembrolizumab bij patiënten met operabel desmoplastisch melanoom, en van de fase 2/3-RELATIVITY-047-studie waarin men de uitkomst onderzoekt van eerstelijnsbehandeling met nivolumab met of zonder de LAG3-remmer relatlimab bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts