Bij patiënten met stadium I/II-hodgkinlymfoom die na twee kuren ABVD een positieve PET-scan hebben, leidt het intensiveren van de behandeling tot een aanzienlijke verlenging van de progressievrije overleving. Dat blijkt uit de resultaten van de grote Europese H10-studie die afgelopen juni als late breaking abstract werden gepresenteerd op de 13e International Conference on Malignant Lymphoma in Lugano, Zwitserland. Hoofdonderzoeker dr. John Raemaekers (Radboudumc, Nijmegen, en Rijnstate, Arnhem) meldde dat het er voorzichtig op lijkt dat ook de totale overleving uiteindelijk verbetert.
In de H10-studie, een samenwerkingsverband tussen de EORTC Lymphoma Groep en de Franse en Italiaanse onderzoeksgroepen LYSA en FIL, werden aanvankelijk twee vragen met betrekking tot de behandeling van stadium I/II-hodgkinlymfoom onderzocht. Naast de vraag of het zinvol is om de behandeling te intensiveren bij patiënten die na twee kuren een positieve PET-scan hebben, werd oorspronkelijk ook gekeken of het mogelijk was om de aansluitende behandeling met radiotherapie achterwege te laten bij patiënten met een negatieve scan na twee kuren. Uit een interimanalyse in 2010 bleek echter dat de groep patiënten die geen radiotherapie kreeg, op de korte termijn meer kans op recidieven had. Deze arm van het onderzoek is toen stopgezet, waarna alle deelnemende patiënten na afloop van de chemokuren werden bestraald met involved-noderadiotherapie (zie Kader).
De inclusie voor de tweede onderzoeksvraag van de H10-studie – leidt bij PET-positieve patiënten na twee kuren ABVD een switch naar escalated BEACOPP tot betere uitkomsten – ging echter gewoon verder. In totaal zijn tussen 2006 en 2011 1.950 patiënten met stadium I/II-hodgkinlymfoom geïncludeerd in de H10-studie. Uit deze groep was bij 361 patiënten (18,9%) sprake van een positieve PET-scan na twee kuren ABVD. Voor het onderzoek werden deze patiënten gerandomiseerd en vervolgens behandeld met ofwel standaard nog één of twee kuren ABVD of met twee kuren van het intensievere, Duitse escalated BEACOPP-schema.
De H10-studie is hiermee één van de eerste gerandomiseerde studies bij hodgkinlymfoom waarbij een behandelbeslissing afhangt van de bevindingen op een PET-scan. Belangrijk voordeel hiervan, benadrukt Raemaekers, als internist-hematoloog werkzaam in Nijmegen en Arnhem, is dat door deze selectie de meeste patiënten op de reguliere, minder intensieve manier worden behandeld. “Het blijft zo dat de overgrote meerderheid van de patiënten een normale PET-scan heeft na twee kuren. Hen kun je gewoon met ABVD blijven behandelen. Je hoeft maar een kleine groep patiënten bloot te stellen aan escalated BEACOPP.”
Groter dan gedacht
In Lugano toonde Raemaekers dat de intensievere behandelstrategie voor deze patiëntensubgroep uiteindelijk resulteerde in een 14% verschil in de vijfjaars progressievrije overleving vergeleken met patiënten die het standaardschema met ABVD kregen. In de standaardarm (n=192) was deze 77% ten opzichte van 91% in de groep die was geswitcht naar escalated BEACOPP (n=169; HR 0,42; p=0,002). Raemaekers: “Vooraf hadden we gesteld dat we mikten op een verbetering van de progressievrije overleving van 20%. Dat was echter gebaseerd op een prognose van de vijfjaars progressievrije overleving van de PET-positieve patiënten behandeld met de standaardbehandeling van 55%. Uiteindelijk blijkt nu dat de vijfjaarsoverleving met 77% bij de standaardbehandeling dus niet eens zo slecht is. Maar ondanks dat in de standaardarm eigenlijk veel betere resultaten werden gezien dan verwacht, gaf de behandeling in de experimentele arm toch nog een veel beter resultaat. Het is zodoende spectaculairder dan we ingeschat hadden; het verschil in het voordeel van de intensieve BEACOPP-arm is groter dan we vooraf gedacht hadden.”
Daarbij bleek dat de intensievere behandeling niet gepaard ging met een sterke stijging van de hoeveelheid bijwerkingen. “Zeker omdat het maar over twee cycli BEACOPP gaat, is de toegevoegde toxiciteit beperkt”, aldus Raemaekers. “Daarbij bestond de toxiciteit van BEACOPP vooral uit hematologische toxiciteit; met name leukopenie en ook wel trombopenie en anemie. Voor de rest waren er nauwelijks meer en ernstige bijwerkingen dan in de ABVD-arm. Daarbij moet echter worden opgemerkt dat het hierbij wel gaat om bijwerkingen op de korte termijn. Op de lange termijn weten we het natuurlijk nog niet.”
Minstens overwegen
Omdat het echter onwaarschijnlijk is dat er op de lange termijn nog onverwachte zaken zullen opduiken, is de conclusie van Raemaekers en collega’s helder. Zij stellen dat het bij stadium I/II-hodgkinlymfoompatiënten minstens overwogen zou moeten worden om bij een positieve PET-scan na twee kuren, de behandeling te intensiveren. Raemaekers: “Temeer omdat ook in de totale overleving van de patiënten, er een statistisch bijna significant overlevingsvoordeel was voor de patiënten behandeld met escalated BEACOPP (vijfjaarsoverleving 89% versus 96%; HR 0,45; p=0,062).”
“Dit is natuurlijk gezien de bijna 5 jaar follow-up een wat voorbarige conclusie, en je kunt vanzelfsprekend niet stellen dat iets bijna significant is”, nuanceert Raemaekers. “We zullen moeten kijken hoe dit zich in de toekomst verder ontwikkelt. Toch lijkt het er vooralsnog op te wijzen dat het voordeel van de intensievere behandeling aanzienlijk is. Daarom concludeerden wij dat op zijn minst overwogen zou moeten worden om bij PET-positieve patiënten na twee kuren ABVD te switchen naar escalated BEACOPP. Ik denk dat het nog een beetje te vroeg is om dit algemeen te promoten, maar het zit er wel tegenaan.”
Prognose verbeteren
Deze conclusie werd gedeeld door de Amerikaanse hematoloog Jonathan Friedberg, die op de slotdag van het Zwitserse lymfoomcongres enkele highlights besprak. Naast de resultaten van de H10-studie – waarvan hij stelde dat hij ging voorstellen om deze strategie in zijn ziekenhuis te gebruiken – werd door Friedberg ook de Britse RATHL-studie besproken. “Ook in deze studie bij patiënten met gevorderde stadia hodgkinlymfoom werd de behandeling aangepast aan de hand van resultaten van een PET-scan”, vertelt Raemaekers. “Het gaat er hiermee nu toch wel sterk op lijken dat je op grond van de uitslag van een vroege PET-scan de behandeling kunt aanpassen, en dat dit zeker bij de PET-positieve patiënten een voordeel heeft, doordat je de prognose verbetert.”
Of de nieuwe strategie voortaan de nieuwe standaard moet zijn, is Raemaekers’ reactie voorzichtiger. “Zeker bij de behandeling van hodgkinlymfoom waar al vele jaren erg goede resultaten worden behaald, moet je opletten om je standaardbehandeling te snel te vervangen door iets nieuws. Ik denk dat het altijd verstandig is dat een studie in ieder geval gepubliceerd is, voordat je van alles gaat veranderen. Maar die publicatie is nu in voorbereiding – en ik weet al dat de analyse zorgvuldig is gebeurd. In onze regio zijn we dan ook nu aan het bespreken of we het standaardbeleid willen aanpassen.”
KADER:
Involved-nodebestraling in H10
Bijzonder aan de H10-studie is dat dit de eerste internationale studie is waarbij patiënten met een hodgkinlymfoom standaard zijn behandeld met involved-noderadiotherapie in plaats van involved-fieldradiotherapie. Deze laatste bestralingsstrategie wordt momenteel nog op veel plaatsen in de wereld toegepast, weet Raemaekers. “Maar met name vanuit de EORTC is er de afgelopen jaren voor gepleit om de bestralingsvelden nog verder te verkleinen. De bedoeling is om niet meer alle omliggende klieren te bestralen, zoals bij involved-fieldradiotherapie, maar om alleen maar de aangedane klier te bestralen. Daardoor hoop je aan de ene kant dat je minder bijwerkingen hebt en aan de andere kant dat de chemo wel zo effectief is dat je niet de kans op een recidief vergroot. Tot nu toe lijken deze veronderstellingen uit te komen.”
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 5