Door de recente komst van verschillende immuuncheckpointremmers is de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom snel aan het veranderen. Volgens dr. Hans van Thienen, internist-oncoloog bij het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, brengen met name combinaties met tyrosinekinaseremmers hoopgevende resultaten voort. “Ik durf de bewering wel aan dat combinatiebehandelingen de standaard monotherapieën van dit moment zullen vervangen.”
Lange tijd was behandeling met interferon-alfa, meestal in combinatie met bevacizumab, de enige eerstelijnstherapie bij het gevorderd niercelcarcinoom (RCC). “Hoewel sommige patiënten na behandeling met interferon een langdurige respons lieten zien, betrof het qua bijwerkingen een pittige behandeling. Met de komst van de tyrosinekinaseremmers (TKI’s) werd het aantal behandelingsopties snel uitgebreid. Deze middelen verbeterden echter wel de progressievrije overleving (PFS), maar niet statistisch significant de algehele overleving (OS). Het bijzondere van de immuuncheckpointremmers is dan ook dat deze middelen wél geassocieerd zijn met een verbeterde OS. Zo liet recentelijk de fase 3-CheckMate 214-studie zien dat eerstelijnsbehandeling met ipilimumab plus nivolumab vergeleken met sunitinib de OS significant verbeterde bij patiënten met gevorderd RCC met een intermediair of hoog risico.1 Vergelijkbare resultaten werden in de tweede lijn gevonden. Uit de gerandomiseerde fase 3-CheckMate 025-studie bleek bijvoorbeeld dat tweedelijnsbehandeling met nivolumab vergeleken met everolimus geassocieerd is met een significant verbeterde mediane OS bij patiënten met gevorderd RCC.2 Dit zijn echt grote stappen voorwaarts in de behandeling van het gevorderd RCC”, aldus Hans van Thienen.
Combinatiebehandelingen
Op dit moment heeft nivolumab als enige immuuncheckpointremmer een indicatie als monotherapie bij eerder behandelde patiënten met gevorderd RCC. Mogelijk wordt hier in de nabije toekomst dus ook de combinatie van ipilimumab met nivolumab aan toegevoegd. De meeste aandacht gaat momenteel echter uit naar combinatiebehandelingen bestaande uit een immuuncheckpointremmer en een TKI. Voorbeelden zijn avelumab plus axitinib en pembrolizumab plus lenvatinib of axitinib.
Van Thienen: “Zelf participeerden wij in de fase 3-JAVELIN-101-studie waarin de uitkomst van eerstelijnsbehandeling met de PD-L1-remmer avelumab plus axitinib wordt vergeleken met sunitinib. Hoewel het nog te vroeg is om een conclusie te kunnen trekken over de meerwaarde van deze combinatiebehandeling, waren de eerste resultaten hoopgevend. De achterliggende gedachte van deze combinatietherapieën is dat behandeling met een TKI meestal geassocieerd is met een tijdelijke respons van ongeveer een jaar en dat immuuncheckpointremmers deze respons zouden kunnen bestendigen. Daarnaast zou het gebruik van een TKI het vrijkomen van tumorantigenen kunnen bevorderen en dientengevolge tot een sterkere of bredere immuunrespons kunnen leiden. Uit de eerste klinische studies bleek dat dergelijke combinatiebehandelingen geassocieerd zijn met een respons van wel 60-70%, een ongekend goed resultaat bij gevorderd RCC. Daarnaast hoop ik dat we met deze behandelingen een toename van het aantal duurzame responsen zullen zien.”
Wel is volgens Van Thienen enige terughoudendheid op zijn plaats, aangezien het nog te vroeg is om te concluderen dat deze combinatiebehandelingen een betere uitkomst hebben dan de gangbare monotherapieën. Zo zouden combinatiebehandelingen vergeleken met monotherapieën geassocieerd kunnen zijn met meer bijwerkingen en een verminderde kwaliteit van leven.
(Neo)adjuvante setting
Immunotherapie wordt niet alleen toegepast bij het gevorderd RCC, maar ook als (neo)adjuvante behandeling bij vroegere tumorstadia met een hoog risico, zoals RCC’s met locoregionale lymfekliermetastasen die chirurgisch verwijderd zijn. Van Thienen: “Wij hebben nu twee studies lopen waarin de uitkomst van immuuncheckpointremmers als adjuvante behandeling onderzocht wordt. De eerste is de fase 3-IMmotion010-studie waarin de werkzaamheid en toxiciteit van atezolizumab wordt vergeleken met die van placebo. De tweede studie is de gerandomiseerde fase 3-CheckMate 914-studie waarin men de uitkomst bepaalt van de combinatie ipilimumab en nivolumab versus placebo. Om de potentiële toxiciteit van met name ipilimumab te verlagen, heeft men er in deze studie voor gekozen om voor beide immuuncheckpointremmers niet dezelfde dosering als voor melanoom aan te houden. Hierdoor wordt ipilimumab in een dosering van 1 mg/kg één keer per zes weken gegeven en nivolumab één keer per twee weken als een vaste dosis van 240 mg, gedurende in totaal 24 weken. Naast deze studies in de adjuvante setting zijn wij betrokken bij een aantal studies waarin de waarde van immunotherapie als neoadjuvante behandeling wordt onderzocht. In deze studies worden patiënten die voor chirurgie in aanmerking komen gedurende een korte periode voor de operatie behandeld met immuuncheckpointremmers, zoals avelumab, ook hier in combinatie met axitinib. Hiermee hopen we een immuunrespons tegen de nog aanwezige tumorcellen op te wekken of te versterken. In dit opzicht lijkt dit een iets logischere strategie dan het geven van immunotherapie in de adjuvante setting, maar de resultaten zullen moeten uitwijzen of dit inderdaad het geval is.”
Voorspellende biomarkers
Net als bij andere tumoren was de logische gedachte dat PD-L1 bij RCC een voorspellende biomarker zou kunnen zijn. Van Thienen: “Voor de tweedelijnsbehandeling met nivolumab bleek PD-L1 echter geen geschikte biomarker. Wel zijn er aanwijzingen dat dit immuunsuppressieve eiwit voor de eerstelijnsbehandeling met nivolumab en ipilimumab mogelijk voorspellende waarde heeft. We hebben tot nu toe echter nooit gezien dat er op basis van PD-L1-tumorexpressie RCC-patiënten met een verhoogde kans op respons geselecteerd konden worden. Wel zou in de toekomst bijvoorbeeld het ‘kankerimmunogram’ van mijn collega prof. dr. Christian Blank behulpzaam kunnen zijn. Dit immunogram heeft voorspellende waarde bij gevorderd melanoom en zou dit ook kunnen hebben bij gevorderd RCC.3 Het lijkt er namelijk op dat tumoren die minder progressief zijn en gekenmerkt worden door een beperkt tumorvolume, klein aantal metastasen en een lage expressie van lactaatdehydrogenase, factoren die in het kankerimmunogram meegenomen worden, over het algemeen een betere respons op immunotherapie laten zien. Mijn verwachting is echter dat het nog veel onderzoek zal vergen voordat er op grond van biomarkers RCC-patiënten voor immunotherapie geselecteerd kunnen worden.”
Referenties
1. Escudier B, et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):v605-49.
2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015;373:1803-13.
3. Blank CU, et al. Science 2016;352:658-60.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie 2018 vol 2 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
