Moleculair bioloog prof. dr. Winand Dinjens, in 2017 aan het Erasmus MC, Rotterdam, benoemd tot bijzonder hoogleraar Moleculair diagnostische pathologie vanwege de Erasmus MC Foundation, hield op 13 september jl. zijn oratie Kijken in het DNA van de tumorcel en verder.1 “Het wordt mijns inziens onvoldoende onderkend dat moleculair diagnostische pathologie veel méér is dan het doen van een gevoelige moleculaire bepaling en het rapporteren van de resultaten.”
Winand Dinjens werkte na zijn studie Biologie in Nijmegen enige jaren op een door NWO gefinancierd gecombineerd project bij het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst van het Nederlandse Rode Kruis te Amsterdam en de afdeling Antropogenetica van de Katholieke Universiteit Nijmegen. In 1985 startte hij een promotieonderzoek onder leiding van prof. dr. Fré Bosman, afdeling Pathologie van de Universiteit Maastricht, en prof. dr. Meera Kahn, afdeling Antropogenetica van de Universiteit Leiden.
“In 1988 ben ik in Maastricht bij beiden gepromoveerd en drie jaar later volgde ik Bosman naar de afdeling Pathologie van het Rotterdamse Erasmus MC. Hier ben ik toen vijf jaar later met twee analisten het laboratorium voor moleculaire diagnostiek begonnen, dat tegenwoordig zo’n 25 medewerkers telt en sinds 2011 kan bogen op een ISO 15189-accreditatie. De eerste tien jaar werd moleculaire diagnostiek vooral gezien als een academische verplichting, met weinig klinische relevantie, maar met de komst van doelgerichte kankertherapieën is deze in een stroomversnelling geraakt. Ook de rol in de differentiaaldiagnostiek van hersentumoren heeft daar belangrijk aan bijgedragen - de tests hiervoor zijn zelfs opgenomen in de in 2016 gepubliceerde WHO-richtlijn voor deze tumoren en worden superieur geacht aan histologische diagnostiek.”
Longkankercasus
Uit Amerikaans onderzoek is gebleken dat 8% van alle kankerpatiënten in aanmerking komt voor doelgerichte therapie en dat de helft daarvan hier baat bij heeft.2 In zijn oratie gaat Dinjens uitgebreid in op een longkankercasus. Na het vinden van een activerende EGFR-mutatie in drie jaar eerder afgenomen tumorweefsel werd de betreffende patiënte behandeld met het tegen deze mutatie gerichte erlotinib. Drie jaar later werd in een recidief ook een bekende mutatie gevonden die resistentie tegen erlotinib genereert en waarvoor het middel osimertinib beschikbaar is. Twee jaar later werd wederom tumorgroei geconstateerd en met een toen nog experimentele, zeer gevoelige methode om celvrij tumor-DNA in bloed te analyseren werd de mutatie gevonden die resistentie tegen osimertinib veroorzaakt, waartegen helaas (nog) geen geneesmiddel voorhanden is.
“In dat praktijkvoorbeeld kwam ongeveer alles aan bod wat wij hier doen. Waarschijnlijk leefde de patiënte zo’n vijf jaar langer dan met de conventionele standaardbehandeling het geval zou zijn geweest. Bovendien werd in de drie analyses een EGFR-variant gedetecteerd die ook in de normale cellen voorkwam, wat reden was de patiënte te verwijzen naar de afdeling Klinische genetica voor erfelijkheidsadvies. Nadere analyse wees uit dat vier van de vijf aan longkanker overleden bloedverwanten de mutatie hadden gehad en één van vijftien nog levende bloedverwanten bleek drager en wordt nu regelmatig onderzocht. Het laat zien dat het ‘bij toeval’ vinden van relevante kiembaanmutaties in de normale cellen in tumoren van belang kan zijn, zowel voor de patiënt zelf als voor bloedverwanten. Behandelaars zouden moeten overwegen deze kiembaanbevindingen met patiënten te communiceren en daar is gelukkig toenemende aandacht voor.
Ik denk dat de verplichting deze mutaties te melden, ook richting bloedverwanten, binnen afzienbare tijd in Nederland een richtlijn zal worden. Op een aantal plaatsen in de wereld weegt die waarschuwingsplicht nu al zwaarder dan ‘het recht om niet te weten’ en betreft inmiddels zo’n zestig genen. Overigens is het in Oostenrijk toegestaan in de tumordiagnostiek ook normaal DNA te analyseren, niet met als primaire doel om kiembaanmutaties te vinden, maar om tumor-DNA-analyses nog veel nauwkeuriger te maken. Daar valt veel voor te zeggen.”
De gepresenteerde casus is gepubliceerd en wordt ook gebruikt in een college binnen het Erasmus MC-curriculum.3 “Het is belangrijk dat men zich realiseert dat we voor dergelijke mutatieanalyses slechts enkele honderden cellen nodig hebben - we kunnen dit zelfs doen aan gekleurde cellen die worden geschraapt van glaasjes met routine weefselcoupes of uitstrijkjes. Er hoeven hiervoor dus geen extra biopten te worden afgenomen.”
Het voorbeeld maakt ook duidelijk dat in de academische moleculaire diagnostiek de scheidslijn tussen patiëntenzorg en onderzoek vaak niet valt te trekken. “Diagnostiek leidt regelmatig tot verder onderzoek en onderzoek regelmatig tot betere diagnostiek.”
Kennisintensief vakgebied
Moleculaire diagnostiek is veel meer dan louter het uitvoeren en rapporteren van moleculaire bepalingen, aldus Dinjens. “Het wordt onvoldoende onderkend dat het gaat om het integreren van talloze aspecten: Hoe was de wijze van afname en bewerking van weefsel- en bloedmonsters? Wat is de samenstelling van het weefsel? Wat is de diagnose? Hoe zijn de moleculaire resultaten gegenereerd en wat is de kwaliteit daarvan? Welke datafiltering is toegepast? Is de correcte mutatieannotatie gebruikt? Passen de resultaten bij het tumortype, bij bepaalde concepten en verwachtingen? Zijn er positieve aanwijzingen voor juist de afwezigheid van bepaalde mutaties? Is bij de interpretaties rekening gehouden met eerdere behandelingen, technische artefacten, kiembaanafwijkingen, moleculaire heterogeniteit? Is sprake van polymorfismen, pseudogenen, klonale hematopoëse, copy number variation, allelic imbalance, loss of heterozygosity, enzovoort. Er zit dus een hele wereld van technologische kennis, concepten en interpretaties achter en de betrouwbaarheid van een rapportage hangt van al deze factoren af - dit werk is echt enorm kennis- en expertise-intensief.
We hebben hier regelmatig buitenlanders over de vloer, maar ook aios pathologie, die echt versteld staan van wat onze analisten op dit gebied presteren. Hoewel dit een richtlijn is van de Europese pathologenvereniging geven wij hier geen therapeutische duiding van de testuitkomsten - de kliniek van het Erasmus MC wil op basis hiervan zelf bepalen welke geneesmiddelen in aanmerking komen. Op initiatief van prof. dr. Joachim Aerts, afdelingshoofd Longziekten in het Erasmus MC, is vijf jaar geleden een regionale structuur opgezet om te garanderen dat ook alle longkankerpatiënten in de perifere ziekenhuizen in het adherentiegebied van het Erasmus MC voor dezelfde moleculaire diagnostiek en doelgerichte behandelingen in aanmerking komen.”
Pleidooi vergoedingssystematiek
Een belangrijk aspect is ook de bekostiging.“De strategie van de overheid is dat effectieve maar dure geneesmiddelen eerst in de ‘sluis’ terechtkomen, die ze pas na afgeronde onderhandelingen over prijs en toepassingsgebied mogen verlaten om via de zorgverzekeraars te worden vergoed. De effectiviteit is vaak aangetoond middels moleculaire diagnostiek, waardoor de juiste patiënten konden worden geselecteerd. Maar moleculaire diagnostiek is meestal niet opgenomen in de totale behandelkosten.
Vooral de Amsterdamse patholoog dr. Erik Thunnissen heeft zich er binnen ons vakgebied hard voor gemaakt deze diagnostiek tot onderdeel van de vergoedingssystematiek te maken, zeker waar het gaat om companion diagnostics, dus als het doelgerichte middel alleen mag worden toegediend bij de juiste moleculaire selectie. Het zou goed zijn als bij de toelating van nieuwe geneesmiddelen tot de verzekerde zorg de kosten van de diagnostiek integraal worden meegenomen.
De huidige praktijk is dat deze financiering jaren achterloopt bij het toelaten van nieuwe medicijnen. Hier ligt een belangrijke taak voor vele betrokkenen: clinici die de diagnostiek aanvragen, uitvoerders van deze diagnostiek, betrokken beroepsverenigingen en samenwerkingsverbanden, ziekenhuisdirecties, zorgverzekeraars en overheid.”
Referenties
1. Dinjens WN. Kijken in het DNA van de tumorcel en verder. Oratiereeks Erasmus MC 2019. ISBN 978-94-914-6245-0.
2. Marquart J, et al. JAMA Oncol 2018;4:1093-8.
3. Van der Leest C, et al. JCO Precision Oncology - July 16. doi: 10.1200/PO.17.00266.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
