De resultaten van de HERO-studie laten zien dat 96,7% van de mannen met gevorderd prostaatcarcinoom die behandeld werden met de nieuwe, orale GnRH-receptorantagonist relugolix castratiewaarden voor testosteron bereikten, die gedurende de gehele studieperiode aanhielden. Hiermee werd niet alleen non-inferioriteit, maar ook superioriteit aangetoond ten opzichte van leuproreline, zei dr. Neal Shore (Myrtle Beach, Verenigde Staten) in zijn presentatie tijdens ASCO20 Virtual.1
Relugolix is een nieuwe, orale GnRH-receptorantagonist die zorgt voor suppressie van zowel LH als FSH door een direct remmend effect op de GnRH-receptoren in de hypofyse. Het middel geeft, in tegenstelling tot LHRH-analogen, geen initiële toename van de testosteronwaarden. In de open-label, gerandomiseerde fase 3-HERO-studie is de werkzaamheid en veiligheid van relugolix vergeleken met leuproreline bij mannen met gevorderd prostaatcarcinoom. Hierbij werd specifiek gekeken naar het optreden van major adverse cardiovascular events (MACE) in beide groepen.
Non-inferioriteit als primaire uitkomstmaat
In totaal werden 934 mannen 2:1 gerandomiseerd naar een 48 weken durende behandeling met relugolix (n=624) of leuproreline (n=310). De primaire uitkomstmaat van de studie was aanhoudende testosteronsuppressie tot castratiewaarden gedurende 48 weken. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere non-inferioriteit van relugolix ten opzichte van leuproreline wat betreft de primaire uitkomstmaat, het percentage patiënten met diepgaande castratiewaarden van testosteron op dag 4 en 15, castratiewaarden op dag 15 en PSA-respons op dag 15.
Superioriteit ten opzichte van leuproreline
De resultaten toonden aan dat met relugolix bij 96,7% van de patiënten een aanhoudende castratie bereikt kon worden ten opzichte van bij 88,8% met leuproreline. “Relugolix laat hiermee zowel non-inferioriteit als superioriteit zien ten opzichte van leuproreline”, zei Neal Shore. Ook op alle secundaire uitkomstmaten scoorde relugolix significant beter dan leuproreline (p<0,0001 voor alle secundaire uitkomstmaten). Testosteronsuppressie trad snel op met relugolix, waarbij de gemiddelde testosteronwaarden <50 ng/dl waren op dag 4 en op castratieniveau bleven gedurende de rest van de studie. In een subgroep van 184 patiënten is onderzocht in welke mate het testosteron negentig dagen na het staken van de behandeling weer normaalwaarden had bereikt. Hieruit bleek dat bij 54% van de patiënten in de relugolixgroep de testosteronwaarden binnen negentig dagen weer gestegen waren tot minimaal 280 ng/dl, ten opzichte van bij 3% in de leuprorelinegroep.
MACE
Het percentage bijwerkingen was vergelijkbaar tussen beide groepen. De meest voorkomende bijwerkingen kwamen voor beide groepen overeen met wat bekend is voor androgeendeprivatietherapie. De incidentie van MACE was 2,9% in de relugolixgroep en 6,2% in de leuprorelinegroep. De incidentie bij mannen met een voorgeschiedenis van MACE was 3,6% met relugolix en 17,8% met leuproreline. Voor mannen zonder voorgeschiedenis van MACE was een behandeling met relugolix geassocieerd met een risicoreductie van 54% voor het krijgen van MACE (HR 0,46; 95% BI 0,24-0,88).
Shore concludeerde dat in de HERO-studie alle primaire en secundaire uitkomstmaten behaald waren met relugolix. Daarnaast werd het middel goed verdragen, met een lager risico op MACE dan met leuproreline. “Het middel heeft hiermee de potentie de nieuwe standaard voor androgeendeprivatietherapie te worden bij gevorderd prostaatcarcinoom”, aldus Shore. De resultaten van de HERO-studie zijn nu ook gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.2
Referentie
1. Shore ND, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 5602.
2. Shore ND, et al. N Engl J Med 2020;382:2187-96.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Niven Mehra, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen
De superioriteit van 177Lu-PSMA ten opzichte van cabazitaxel op biochemische respons bij patiënten met PSMA-positief, gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) is interessant.1 Hoewel de PSA-respons belangrijk is, is dit niet de belangrijkste parameter voor de uitkomst van patiënten. De PSA-respons correleert namelijk niet altijd met overleving. Gegevens over de algehele overleving (OS) waren echter nog niet bekend ten tijde van deze analyse. In dit kader zijn we ook erg benieuwd naar de fase 3-VISION-studie naar 177Lu-PSMA bij PSMA-positieve mCPRC-patiënten versus de beste standaardbehandeling, met OS als primaire uitkomstmaat.2 Ik verwacht dat deze studie zal leiden tot de registratie van Lu-PSMA. Met voornamelijk bijwerkingen van graad 1 en 2 heeft 177Lu-PSMA naast een goede werkzaamheid ook een gunstig bijwerkingenprofiel. Een voor 177Lu-PSMA bekende en vaak voorkomende bijwerking betreft de speekselkliertoxiciteit. Deze bijwerking komt voort uit het feit dat naast de prostaat en soms ook de darmen, de speekselklieren ook PSMA tot expressie brengen. Dit resulteert in een droge mond (graad 1 en 2) bij meer dan de helft van de patiënten. Al met al lijkt 177Lu-PSMA dus een mooie aanvullende therapie.
Een andere interessante fase 2-studie betreft de neoadjuvante behandeling met apalutamide plus leuprolide versus apalutamide plus leuprolide plus abirateron bij patiënten met hoog-risico prostaatkanker.3 Eerder is al aangetoond dat duale blokkade geen voordeel geeft ten opzichte van behandeling met een enkele androgeenreceptorantagonist.4 Ditzelfde resultaat zien we in deze studie met apalutamide. Wat deze studie echter interessant maakt, is dat de onderzoekers gekeken hebben naar biomarkers die voorspellend zouden kunnen zijn voor respons op een behandeling. Zij vonden dat verlies van PTEN en de aanwezigheid van een splice variant van de androgeenreceptor (ARv7) onafhankelijke voorspellers waren voor een slechtere uitkomst. Met deze kennis is het mogelijk patiënten voorafgaand aan een behandeling te stratificeren op basis van deze biomarkers. Patiënten met verlies van PTEN zouden we dan eigenlijk een andere vorm van neoadjuvante therapie moeten bieden, bijvoorbeeld middelen die aangrijpen op de PI3K-pathway.
Bij een behandeling met LHRH-agonisten bij patiënten met gevorderd prostaatcarcinoom treedt een initiële opvlamming van het testosteron op. De LHRH-antagonisten zorgen direct voor een daling van het testosteron. De HERO-studie liet zien dat een nieuwe orale formulering van een LHRH-antagonist, relugolix, superieur is ten opzichte van leuproreline wat betreft de primaire uitkomstmaat (aanhoudende testosteronsuppressie tot castratiewaarden gedurende 48 weken).5 Een belangrijke boodschap van deze studie was dat met name de cardiovasculaire toxiciteit met relugolix verlaagd lijkt te zijn ten opzichte van de LHRH-agonist. Ik ga ervan uit dat EMA-registratie voor relugolix snel aangevraagd zal worden. Het is een welkom nieuw middel voor deze patiëntengroep.
Referenties
1. Hofman MS, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl):abstr 5500.
2. Study of 177Lu-PSMA-617 In Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (VISION). Te raadplegen via clinicaltrials.gov
3. Efstathiou E, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl):abstr 5504.
4. Efstathiou E, et al. Eur Urol 2019;76:418-24.
5. Shore ND, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl):abstr 5602.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2