Begin oktober 2019 promoveerden radiotherapeut-oncoloog dr. Tineke Meijer en nucleair geneeskundige dr. Edwin Usmanij aan de Radboud Universiteit, Nijmegen. De twee proefschriften bevatten één gemeenschappelijk hoofdstuk. Daarin laten ze zien dat therapieresistente niet-kleincellige longcarcinomen alsnog bestreden kunnen worden met een flinke boost, een sterk verhoogde stralingsdosis. Beide promovendi legden met hun promotieonderzoek de basis hiervoor. Elk vanuit een eigen invalshoek bestudeerden zij het glucosemetabolisme als predictieve marker voor deze boost.
Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is een taaie ziekte. Bij ongeveer de helft van de patiënten is de kanker ten tijde van de diagnose al uitgezaaid. Hun vooruitzichten zijn dan ook zeer pover. De éénjaarsoverleving is nog geen 25%. Ongeveer één op de vijf patiënten kan in opzet curatief behandeld worden met chirurgie. Niettemin ontwikkelt ongeveer de helft daarvan toch een recidief waaraan ze komen te overlijden. Is een operatie niet mogelijk, dan is chemoradiatie de aangewezen behandeling voor locoregionaal gevorderde ziekte. Desondanks blijft de sterfte hoog. De eerste ervaringen leren dat deze patiënten wel langer leven als zij aanvullende immunotherapie krijgen.
Intensivering van de radiotherapie is wellicht ook een optie. Niet elke tumor is echter even gevoelig voor de erop afgevuurde straling. Het is dus zaak een predictieve marker te vinden die voorspellend is voor de kans van slagen van geïntensiveerde bestralingen. Tineke Meijer en Edwin Usmanij onderzochten hiervoor het glucosemetabolisme van verschillende typen NSCLC. Zij volgden daarbij verschillende routes. Meijer richtte zich op de rol van het metabolisme en voorkomende mutaties in de belangrijkste subtypen van NSCLC, adeno- en plaveiselcelcarcinomen.1 Usmanij onderzocht de bruikbaarheid van FDG-PET/CT voor de vroege responsevaluatie bij NSCLC.2
Metabole route
Meijer, tegenwoordig werkzaam in het UMC Groningen, stelde vast dat de voornaamste histologische subtypen van NSCLC, adeno- en plaveiselcelcarcinomen, metabool sterk verschillen. Adenocarcinomen vertonen hoofdzakelijk aerobe glycolyse, terwijl die bij plaveiselcelcarcinomen hoofdzakelijk anaeroob is. Deze tumoren kennen een slechte vascularisatie, waardoor de tumorcellen in een micromilieu leven waarin weinig zuurstof beschikbaar is. Om desondanks toch voldoende energie te kunnen genereren hebben ze een verhoogde glucoseopname. Dat blijkt onder andere uit een hoge expressie van glucosetransporter 1 (GLUT1). Adenocarcinomen vertonen daarentegen een lagere GLUT1-expressie, in combinatie met een hoge vaatdichtheid en daardoor meer beschikbaarheid van zuurstof. Deze verschillen werden ook gezien met 18F-FDG-PET-scans en komen tot uiting in een hogere 18F-FDG-opname in plaveiselcelcarcinomen.
De mate van 18F-FDG-opname is een slechte prognostische factor voor het type adenocarcinoom. De adenocarcinomen metastaseren vaker en kennen een slechtere ziektevrije overleving dan plaveiselcelcarcinomen. Dit werd met name gevonden bij adenocarcinomen met een hogere mate van 18F-FDG-opname. Bij weefselonderzoek van verschillende subtypen NSCLC ontdekte Meijer dat bij solide en slecht gedifferentieerde adenocarcinomen een hoge GLUT1-expressie en agressief tumorgedrag hand in hand gaan.
Adenocarcinomen hebben ook een verhoogd glutaminemetabolisme, wat onder andere blijkt uit een verhoogde expressie van de glutaminetransporter SLC1A5. Dat duidt erop dat de tumoren ook eiwitten als energiebron kunnen gebruiken. Meijer concludeert dat patiënten met een stadium I- tot resectabel stadium IIIA-adenocarcinoom met verhoogde expressie van GLUT1 en/of SLC1A5 en/of een hoge 18F-FDG-opname mogelijk voordeel hebben van intensivering van de adjuvante systemische behandeling na de operatie, bijvoorbeeld door remming van het tumormetabolisme om het agressieve karakter te dempen.
Als volgende stap ging Meijer bij een zestal NSCLC-cellijnen na in hoeverre deze gevoeliger voor radiotherapie werden als er een rem op de stofwisseling werd gezet door GLUT1 en/of glutaminase te remmen. Dit bleek slechts bij twee cellijnen tot een significant betere gevoeligheid te leiden. Met andere woorden: slechts een deel van de NSCLC-patiënten heeft mogelijk voordeel van de combinatie van radiotherapie met metabole remming. Om deze reden zijn meer predictieve markers noodzakelijk om de behandeling te kunnen personaliseren, concludeert ze.
Beeldenroute
Usmanij, inmiddels verbonden aan het Dordtse Albert Schweitzer ziekenhuis, werkte vanuit een andere invalshoek. Hij onderzocht of FDG-PET/CT bruikbaar is om de vroege respons of het uitblijven daarvan op de gebruikelijke chemoradiatiebehandeling vast te stellen. Deels betrof zijn werk technische factoren die van invloed kunnen zijn op semikwantitatieve metingen met FDG-PET/CT. Het hoofdaccent in zijn werk lag echter op de betekenis van deze beeldvormende techniek bij de behandeling van NSCLC. Het gebruik van de 18F-FDG-tracer biedt immers inzicht in het glucosemetabolisme in de tumor en veranderingen daarin zeggen iets over het effect van de gangbare chemoradiatie.
Hij onderzocht daarvoor 28 patiënten met lokaal uitgebreid NSCLC en vond dat een met FDG-PET/CT gemeten afname van de total lesion glycolysis (TLG) met 38% tijdens de tweede week van de behandeling correleerde met een significant betere progressievrije overleving na één jaar (80% versus 36%; p=0,02). Dat betekent dat de patiënten bij wie de glycolyseactiviteit met minder dan 38% was afgenomen onvoldoende reageerden op de chemoradiatie. Dat is in overeenstemming met het negatieve verband dat Meijer vond tussen de intensiteit van het glucosemetabolisme en de gevoeligheid voor radiotherapie. Verwacht kon worden dat tumoren van deze patiënten minstens gedeeltelijk radioresistent zouden zijn.
Boost
Het werk van beide promovendi komt samen in de radiotherapieplanningsstudie, die het gemeenschappelijke hoofdstuk van hun proefschriften vormt. Doel daarvan was de maximaal haalbare dosisescalatie door middel van een stereotactische boost (SBRT) te vinden. Deze ‘klap’ zou moeten worden uitgedeeld aan de meest radioresistente delen van de primaire tumor. Welk deel dat is werd bepaald met behulp van een 18F-FDG-PET/CT-scan voor en tijdens de start van de chemoradiatie.
Deze planningsstudie toont aan dat het mogelijk is om een substantiële stereotactische boost te plannen gericht op slecht responderende tumorgebieden in aanvulling op de 60 Gy die al in het kader van de chemoradiatie werd gegeven, zonder hierbij de dosisbeperkingen voor gezonde weefsels te overschrijden.3 De mediane extra dosis die kon worden gepland was 18 Gy. Een stereotactische boost gericht op gebieden in de primaire tumor met een hoge 18F-FDG-opname biedt volgens beide promovendi goede mogelijkheden om de behandeling van irresectabel stadium III-NSCLC te verbeteren.
Referenties
1. Meijer TW. Unraveling tumor metabolism in histological subtypes of non-small cell lung cancer; Prognostic value and targets for therapy. Radboud Universiteit, Nijmegen. 2019.
2. Usmanij EA. The impact of FDG-PET/CT on treatment individualisation in NSCLC. Radboud Universiteit, Nijmegen. 2019.
3. Meijer TW, et al. Phys Imaging Radiat Oncol 2018;7:16-22.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Mannen en vrouwen
In zijn proefschrift wijdt dr. Edwin Usmanij een apart hoofdstuk aan sekseverschillen bij NSCLC, op basis van een landelijke obductiestudie. Deze richtte zich op de patronen van metastasen van adeno- en plaveiselcelcarcinomen. Patiënten met een adenocarcinoom ontwikkelden ongeveer twee keer zo vaak metastasen die bovendien significant vaker op meerdere plaatsen voorkwamen, met name in de bijnieren en het bot. Plaveiselcelcarcinomen zaaien juist weer vaker naar de nieren uit. Bij vrouwen met adenocarcinomen kwamen lever- en longmetastasen vaker voor dan bij mannen. Deze biologische verschillen tussen mannen en vrouwen zijn vooral van belang in verband met de toename van longkanker onder vrouwen, aldus Usmanij.