GLASS-consortium: moleculaire evolutie van diffuse gliomen onder de loep

7 februari 2020

Anderhalf jaar geleden startte de GLASS-NL-studie, nationaal onderdeel van een wereldwijd consortium dat bij 1.500 patiënten met een diffuus glioom longitudinaal wil analyseren hoe het tumor-DNA verandert tijdens de ziekte. Onlangs verscheen in Nature de eerste GLASS-publicatie. Oncologie Up-to-date zat rond de tafel met vier Nederlandse co-auteurs. “Waar het bij GLASS uiteindelijk om gaat is te ontrafelen hoe diffuse gliomen biologisch functioneren en zo de eventuele achilleshiel te ontdekken.”

Jaarlijks wordt in Nederland bij ruim 1.000 mensen een glioom gediagnosticeerd. Histologisch vertonen deze kenmerken van astrocyten, oligodendrogliacellen of ependymale cellen. Meestal is er in geval van astrocytaire en oligodendrogliale tumoren sprake van een diffuse, infiltratieve groeiwijze. De WHO heeft deze diffuse gliomen in 2016 onderverdeeld in isocitraatdehydrogenase (IDH)-gemuteerde of IDH-wildtype astrocytaire tumoren en IDH-gemuteerde oligodendrogliomen (deze laatste tonen dan per definitie co-deletie van de chromosoomarmen 1p en 19q).¹
De meest maligne en verreweg frequentst voorkomende astrocytaire tumor wordt glioblastoom genoemd en is meestal IDH-wildtype. De mediane overleving is voor patiënten met zo’n tumor ongeveer een jaar en is al decennialang nauwelijks veranderd. De aanwezigheid van IDH-mutaties in diffuse gliomen is geassocieerd met een iets gunstiger prognose, maar na chirurgie en chemoradiatie komt de tumor altijd terug, met veelal een hogere tumorgraad.
Een project als The Cancer Genome Atlas (TCGA) heeft inzicht gegeven in de genetische karakteristieken van diffuse gliomen bij diagnose, maar met het oog op het ontwikkelen van nieuwe therapeutische mogelijkheden is het cruciaal meer te leren over moleculaire veranderingen tijdens de progressie van dit tumortype.

KWF-subsidie
Dr. Pim French, moleculair bioloog in het Erasmus MC te Rotterdam, herinnert zich een glioombijeenkomst bij Lake Tahoe in Californië, Verenigde Staten, waar met de Britse neurochirurg prof. dr. Colin Watts en de Nederlandse, maar in Amerika werkzame computational bioloog prof. dr. Roel Verhaak werd besproken dat het wenselijk zou zijn voor deze tumoren een longitudinale studie op te zetten, met dezelfde kwaliteitseisen als TCGA. “Verhaak belegde al snel een eerste vergadering van wat het GLASS-consortium zou gaan heten: Glioma Longitudinal AnalySiS,” vertelt prof. dr. Pieter Wesseling, werkzaam als in neuro-oncologie gespecialiseerde patholoog in zowel het Amsterdam UMC als het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie te Utrecht.
“De ambitie ligt hoog: van 1.500 patiënten wil men per patiënt zowel de primaire tumor als het recidief op verschillende niveaus zeer gedetailleerd analyseren. Omdat we als Nederlandse vertegenwoordigers aan dit internationale initiatief een substantiële bijdrage wilden leveren, dienden we een subsidieaanvraag in bij KWF Kankerbestrijding. Twee jaar geleden werd deze aanvraag gehonoreerd met 1,2 miljoen euro: GLASS-NL was een feit.”²

De in het Amsterdam UMC, locatie VUmc werkzame neuroloog dr. Mathilde Kouwenhoven geeft toe dat het zeker niet gemakkelijk zal zijn om zo’n uitgebreid patiëntencohort samen te stellen. “Verreweg de meeste patiënten met een glioom komen gezien de risico’s niet voor een tweede resectie in aanmerking, vaak omdat er tumorweefsel bij vitale hersenfuncties zit. De vraag is altijd of voldoende tumorweefsel kan worden verwijderd met behoud van een acceptabele kwaliteit van leven - het is nog onduidelijk in welke mate zoiets zinvol is. Ook komt het vaak voor dat het verwijderde weefsel niet voldoet aan de kwaliteitseisen voor de GLASS-studie. En verder is van iedere patiënt toestemming nodig om bloed af te nemen voor genetisch onderzoek en moeten alle patiënten klinisch zijn gevolgd.
De kracht van Nederland is dat patiënten, zelfs als ze in de loop van hun ziekte niet in één centrum worden behandeld, met hun toestemming goed te traceren zijn, dat de onderlinge afstanden klein zijn en dat het beroepsveld goed georganiseerd is via onder andere de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie. In Amerika zoeken patiënten vaak een andere kliniek voor een betere behandeling en is het traceren doorgaans lastiger.”
Wesseling, die GLASS-NL coördineert, beaamt dat: “Er zijn nu binnen GLASS internationaal met de nodige inspanningen tumoren van een kleine 250 patiënten geanalyseerd. In Nederland staat de teller van gedocumenteerde patiënten inmiddels op 100. Die moeten dan nog wel door de zeef van de kwaliteitscontrole.”

Tumorevolutie
Diffuus glioom is een van de meest deplorabele vormen van kanker: genezing is tot nu toe niet mogelijk. Wel is er een ruime spreiding in overleving. Kouwenhoven: “Is de patiënt met een IDH-wildtype glioom vaak binnen anderhalf jaar na diagnose overleden, met een oligodendroglioom leeft een patiënt soms nog zo’n twintig jaar. Maar ook deze laatste groep heeft meestal te lijden van aanzienlijke morbiditeit ten gevolge van de kanker zelf en/of de behandeling. Het is al wel bekend dat als je na bestraling chemotherapie geeft, patiënten met zo’n glioom langer kunnen overleven, maar ook dat cognitieve klachten ten gevolge van de behandeling dan meer op de voorgrond komen te staan - de kwaliteit van leven gaat bij veel patiënten sterk achteruit en wie bij diagnose nog midden in het leven staat, kan vanwege zulke beperkingen meestal niet langer werken.
IDH-gemuteerde diffuse gliomen worden vaak tussen het twintigste en vijftigste levensjaar gediagnosticeerd. Patiënten die bij diagnose wat ouder zijn hebben vaak een agressievere tumor. In GLASS-NL willen we beter begrijpen hoe IDH-gemuteerde astrocytomen bij volwassenen evolueren, willen we weten of al op basis van moleculaire kenmerken van het eerste biopt kan worden voorspeld hoe zo’n glioom zich gaat gedragen, om daar vervolgens eventueel een behandeling aan te verbinden.”
Dr. Bart Westerman, moleculair bioloog in het Amsterdam UMC, locatie VUmc,  benadrukt de grote kracht van de GLASS Data Resource. “Net zoals de TGCA, met inmiddels zeer gedetailleerde informatie over circa 10.000 patiënten en al ruim 7.000 citaties, kunnen GLASS-data nu en in de toekomst als bron worden gebruikt voor allerlei verschillende vraagstellingen. Over een aantal jaren kunnen wellicht weer hele andere inzichten uit GLASS worden gedestilleerd.”
Wesseling vult aan: “Waren vroeger onderzoeksvoorstellen altijd hypothesegedreven, tegenwoordig wordt ook het verzamelen van big data gesubsidieerd. Door veel data te verzamelen over mogelijke tumorveranderingen in recidieven hopen we hypothesen te genereren die uiteindelijk moeten leiden tot effectievere, en hopelijk op termijn zelfs curatieve behandelingen.”

Eerste resultaten
Onlangs werden in Nature de eerste internationaal verkregen GLASS-data gepubliceerd.³ Volgens French waren die resultaten tamelijk verrassend. “Er zijn zowel gepaarde diffuusglioomweefsels als normale cellen van 222 patiënten geanalyseerd en het blijkt dat tumoren in de loop der tijd relatief weinig veranderen - het gaat in de recidieven nog om dezelfde drivermutaties als in de primaire tumoren. In sommige tumoren resulteert de behandeling met alkylerende chemotherapeutica in veel DNA-schade, maar dat lijkt niet geassocieerd met een verschil in overlevingsduur. De vraag was of deze gehypermuteerde tumoren door zo’n behandeling ook meer immunogeen worden, want dan zou een vorm van immunotherapie, bijvoorbeeld met een immuuncheckpointremmer, wellicht een interessante optie zijn, maar we hebben voor een dergelijke toename van immunogeniciteit geen aanwijzingen gevonden. Overigens bevatten hersentumoren om nog onopgehelderde reden weinig infiltrerende T-cellen.”
Ook de bloed-hersenbarrière speelt mogelijk parten, weet Westerman. “Antilichamen kunnen eigenlijk alleen passeren op locaties waar die barrière door het tumorweefsel is beschadigd. Er wordt geëxperimenteerd met ultrasoundtechnologie om bloedvaten lokaal tijdelijk meer permeabel te maken, en ook met de veel kleinere lama-antilichamen. We vonden dat de R132H-mutatie in IDH1 ook aanwezig blijft in recidieven. Het gemuteerde eiwit dat hiervan het resultaat is zou een doelwit kunnen zijn, bijvoorbeeld bij behandeling gebaseerd op CAR-T-cellen.”
Wesseling: “Een tumor is een complexe samenleving, met een belangrijke rol voor de micro-omgeving. Ook waar het gaat om therapeutische interventie is er voor de niet-maligne cellen steeds meer aandacht. Overigens lijkt anti-angiogene therapie in dit verband weinig soelaas te bieden. Diffuse gliomen vertonen weliswaar vaak enorme vaatproliferatie, maar maken grotendeels ook gebruik van de bestaande vasculatuur van het brein.”

De aanwezigen zijn het er over eens dat het vormen van een consortium als GLASS cruciaal is om verder te komen. Kouwenhoven: “De mix van basale en translationele onderzoekers en clinici maakt deze aanpak bijzonder sterk, waarbij elke participerende onderzoeksgroep toch de mogelijkheid heeft om los van de andere groepen een onderzoek uit te voeren en te publiceren.”

Referenties
1. Louis DN, et al. Acta Neuropathol 2016;131:803-20.
2. GLASS Consortium. Neuro Oncol 2018;20:873-84.
3. Barthel FP, et al. Nature 2019;576:112-20.

Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 1

---