Pembrolizumabmonotherapie is zowel in de eerste als in latere lijnen geassocieerd met een gunstige uitkomst bij patiënten met recidief of gemetastaseerd maagcarcinoom (GC) of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang (GEJC), blijkt uit de resultaten van de fase 2-KEYNOTE-059-studie. Toevoeging van pertuzumab aan trastuzumab plus chemotherapie heeft geen significant effect op de overleving van HER2-positieve patiënten met gevorderd of gemetastaseerd GC/GEJC, zo liet de fase 3-JACOB-studie zien. Resultaten van beide studies werden gepresenteerd tijdens ESMO 2017 in Madrid.
KEYNOTE-059
Fase 1-studies lieten eerder zien dat de PD-1-remmer pembrolizumab bij patiënten met PD-L1-positief, gevorderd maagcarcinoom geassocieerd is met hanteerbare toxiciteit en aanzienlijke antitumoractiviteit.1,2 Op grond van deze positieve resultaten vergeleek de fase 2-KEYNOTE-059-studie de uitkomst van drie verschillende behandelingen met pembrolizumab bij patiënten met recidief of gemetastaseerd GC of GEJC.3 In cohort 1 kregen eerder behandelde patiënten pembrolizumabmonotherapie, in cohort 2 werden patiënten in de eerste lijn behandeld met pembrolizumab plus chemotherapie (cisplatine en 5-FU of capecitabine) en in cohort 3 werden patiënten met PD-L1-positieve, nieuw-gediagnosticeerde tumoren behandeld met pembrolizumabmonotherapie. De patiënten werden behandeld met 35 cycli dan wel tot progressie of ondraaglijke toxiciteit. De primaire uitkomstmaten waren de toxiciteit en het algemene responspercentage (ORR).
Veelbelovende uitkomst
In cohorten 1 (n=259), 2 (n=25) en 3 (n=31) werden bij respectievelijk 61, 100 en 77% van de patiënten behandelingsgerelateerde bijwerkingen geconstateerd. Dit was 18, 76 en 23% voor behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad drie of hoger. “De frequentste graad 3- en 4-bijwerkingen in cohort 1 waren anemie (3%), vermoeidheid (2%) en dehydratie (1%). In dit cohort waren de meest voorkomende immuun- en infusiegerelateerde bijwerkingen van elke graad hypothyreoïdie (9%), hyperthyreoïdie (4%) en colitis (2%). In cohort 2 waren de frequentste graad 3- en 4-bijwerkingen neutropenie (24%), stomatitis (20%) en anemie, trombocytopenie, vermoeidheid en verminderde eetlust (elk 8%). In dit cohort waren de meest voorkomende immuungerelateerde bijwerkingen van elke graad pneumonitis (13%), colitis en huiduitslag (elk 3%)”, aldus onderzoeker dr. Zev Wainberg (Los Angeles, Verenigde Staten) tijdens ESMO 2017.
In cohorten 1, 2 en 3 was de ORR respectievelijk 12, 60 en 26%. Verder was in cohort 1 de ORR 16% en 6% bij patiënten met respectievelijk PD-L1-positieve en -negatieve tumoren. In cohort 2 was dit 69% en 38%. De mediane responsduur was 14,2, 4,6 en 9,6 maanden in respectievelijk cohort 1, 2 en 3. Daarnaast was de mediane progressievrije overleving (PFS) in de drie cohorten respectievelijk 2,0, 6,6 en 3,3 maanden, en de algemene overleving 5,5, 13,8 en 20,7 maanden.
De gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-061 en -062-studies zullen meer inzicht geven in de uitkomst van pembrolizumab bij respectievelijk eerder behandelde of nieuw-gediagnosticeerde GC/GEJC-patiënten.
JACOB
Behandeling met trastuzumab in combinatie met chemotherapie verlengt de overleving van HER2-positieve patiënten met gevorderd of gemetastaseerd GC/GEJC.4 De JACOB-studie evalueerde of duale HER2-blokkade, door toevoeging van pertuzumab aan deze behandeling, de uitkomsten net als bij borstkanker verder zou kunnen verbeteren. Dr. Josep Tabernero (Barcelona, Spanje) presenteerde de finale analyse van deze gerandomiseerde fase 3-studie tijdens het ESMO 2017-congres.5
In totaal includeerden de onderzoekers 780 nog niet eerder behandelde patiënten met HER2-positief, gemetastaseerd GC/GEJC. Na 1:1 randomisatie kregen de patiënten naast de standaardbehandeling (capecitabine of 5-FU, cisplatine en trastuzumab) ofwel pertuzumab (840 mg), of placebo. Chemotherapie werd gegeven volgens het standaardregime, anti-HER2-therapie werd gegeven tot aan ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit. De primaire uitkomstmaat van de studie was algehele overleving (OS), tot de secundaire uitkomstmaten behoorden ORR en PFS. De studie had een hiërarchisch ontwerp waardoor ORR en PFS pas geanalyseerd konden worden bij een statistisch significant verschil in OS.
Negatief
De mediane OS was 17,5 maanden met pertuzumab en 14,2 maanden met placebo, een verschil van 3,3 maanden dat echter niet statistisch significant was (HR 0,84; 95% BI 0,71-1,00; p=0,0565). Daarmee werd de primaire uitkomstmaat van de studie niet bereikt. Een analyse van verschillende subgroepen liet evenmin significante verschillen zien. De onderzoekers zagen met pertuzumab een numerieke verbetering van de mediane PFS (8,5 versus 7,0 maanden) en ORR (56,7 versus 48,3%), maar konden geen conclusies vormen over de statistische significantie vanwege de hiërarchische opzet van de studie.
Toevoeging van pertuzumab aan de standaardbehandeling leidde vaker tot diarree (61,6 versus 35,1%), maar had niet tot gevolg dat meer patiënten stopten met de behandeling vanwege bijwerkingen (11,7 versus 11,6%). Verder waren de bijwerkingen vergelijkbaar in beide groepen. Linkerventriculaire systolische disfunctie (LVSD) kwam weinig voor (0,5 versus 0,3%).
Hoewel toevoeging van pertuzumab geen statistisch significant OS-voordeel gaf, was er wel een trend tot verbetering van de uitkomsten voor sommige patiënten, aldus Tabernero. Tot nu toe hebben de onderzoekers geen subgroep kunnen identificeren die meer voordeel heeft, maar onderzoek naar andere biomarkers en klinische factoren is nog gaande.
Referenties
1. Muro K, et al. Lancet Oncol 2016;17:717-26.
2. Doi T, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl 4S): abstr 7.
3. Wainberg ZA, et al. ESMO 2017; abstr LBA28.
4. Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687-97.
5. Tabernero J, et al. ESMO 2017; abstr 616O.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
