Over de bijwerkingen van nieuwe middelen op langere termijn is nog nauwelijks iets bekend. Om die goed in beeld te brengen is het van belang om alle bijwerkingen gestandaardiseerd te registreren in een grote, internationale database. Dat is de boodschap die een panel van hemato-oncologische experts recent brachten in de The Lancet Haematology.1 Prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam) en prof. dr. ir. Floor van Leeuwen (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), beiden coauteur, leggen uit waarom dit nodig is.
In de hemato-oncologie zijn in de afgelopen jaren verschillende nieuwe middelen beschikbaar gekomen die de prognose hebben verbeterd. Veel van deze middelen moeten langdurig worden gegeven, in veel gevallen tot aan progressie van de ziekte. “Het gevolg is dat er veel patiënten zijn die deze middelen langdurig gebruiken, maar we zijn op basis van klinische studies niet geïnformeerd over de bijwerkingen op lange termijn”, aldus hematoloog Pieter Sonneveld.
“In trials worden bijwerkingen alleen vastgesteld gedurende de relatief korte periode dat patiënten die medicijnen gebruiken, hoogstens een of twee jaar. Maar we zien bij een aantal ziekten dat patiënten die middelen veel langer gebruiken, bijvoorbeeld bij chronische myeloïde leukemie (CML). Dan zie je soms toch bijwerkingen optreden waar we ons niet van bewust waren op basis van het bijwerkingenprofiel dat in de trials is gezien.” Sonneveld doelt hierbij op immuno- en doelgerichte therapie, zoals proteasoom- en kinaseremmers, die vaak lang worden gegeven. Deze middelen hebben elk hun eigen werkingsmechanisme en dus ook vaak hun eigen bijwerkingen. Imatinib, dat bij CML wordt gebruikt, kan bijvoorbeeld op langere termijn cardiotoxiciteit geven. Langdurig gebruik van lenalidomide als onderhoudstherapie kan leiden tot ernstige diarree die het leven van een patiënt kan ontregelen.
“Dit is een nieuw probleem waar dokters en patiënten vaak niet mee bekend zijn. Het is van belang om die bijwerkingen te herkennen en te weten dat ze er zijn.” Sonneveld, als zijnde president van de European Hematology Association (EHA), maakte deel uit van een internationaal panel van hematologen en andere experts dat bekeek hoe deze problemen geïnterpreteerd moeten worden en wat er nodig is om alle informatie die er is over bijwerkingen op lange termijn beschikbaar te kunnen maken voor behandelaars en patiënten.
Internationale database
Bij het in beeld krijgen van alle bijwerkingen vormen patient-reported outcome measures(PROM’s) een belangrijk aspect. Sonneveld: “Daarvoor moeten patiënten goed geïnstrueerd worden waar ze op moeten letten en hoe ze moeten rapporteren, en het moet in een database komen. We willen de real-world settinggoed in kaart brengen. In Nederland wordt gewerkt aan het ontwikkelen van PROM’s. We zijn bijvoorbeeld vanuit HOVON (Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland) bezig om dit bij multipel myeloom landelijk te organiseren, in eerste instantie voor patiënten in trials, maar ook voor patiënten die niet in trials zitten.
Wat we graag willen is dat er een internationale database wordt opgezet met de bijwerkingen van vele duizenden patiënten”, vervolgt Sonneveld. “Op het gebied van effectiviteit van middelen bestaan deze ontwikkelingen al, zoals het Europese HARMONY-project. In dat project worden gegevens van patiënten met hematologische ziekten uit allerlei Europese landen centraal verzameld en geanalyseerd. Iets dergelijks willen we ook voor bijwerkingen. Bestaande databases voor bijwerkingen zijn vaak nationaal, zoals Lareb in Nederland, en meer gericht op incidentele meldingen dan op een zorgvuldige longitudinale analyse van de bijwerkingen die kunnen optreden, uitgaande van alle patiënten die de middelen hebben gebruikt. Die bestaande databases geven bijvoorbeeld geen informatie over het risico op een bijwerking en bij welke subgroep van patiënten die bijwerking iets vaker voorkomt, en of er interacties zijn of andere effecten die meespelen. Dat soort zaken kun je alleen beoordelen als je een grote database hebt en daar goede analyses op kunt uitvoeren. De eerste stap is het vastleggen van bijwerkingen in PROM’s, daarna kunnen we gaan uitzoeken wat er nu eigenlijk achter zit.”
Vaststellen late effecten
Als je kijkt naar de bijwerkingen van geneesmiddelen is het goed om een duidelijk onderscheid te maken tussen acute, chronische, cumulatieve en late effecten, aldus epidemioloog Floor van Leeuwen , gespecialiseerd in de late effecten van kankerbehandeling. “Een betere standaardisatie van het vaststellen van alle bijwerkingen is heel belangrijk, daar pleiten we ook voor, en gezien het gebruik van allerlei nieuwe middelen is het ook belangrijk dat daar nu vaart mee wordt gemaakt.
Slechts een paar procent van alle kankerpatiënten wordt in klinische trials behandeld. Daardoor zijn relatief zeldzame effecten moeilijk aan te tonen. Bovendien waren klinische trials tot nu toe vooral gericht op overleving, en niet op het vaststellen van late effecten. Aan effecten die optreden na vijf jaar of later werd weinig aandacht besteed, de studies zijn dan meestal klaar en de patiënten worden vaak ook niet meer op de poli gezien. Bij opvallende zeldzame effecten wordt dan meestal toch wel een associatie gelegd, bijvoorbeeld het optreden van leukemieën ten gevolge van intensieve chemotherapie voor hodgkinlymfoom in de jaren 70 van de vorige eeuw. Maar als het gaat om bijvoorbeeld het optreden van een myocardinfarct, of het krijgen van long- of borstkanker - aandoeningen die ook in de algemene populatie veel voorkomen - dan wordt vaak gedacht: deze persoon heeft gewoon veel pech gehad. Dan heb je goede studies nodig om die relaties boven water te krijgen.”
Koppeling van data
Daarbij komt nu wel de nieuwe Europese privacywetgeving om de hoek kijken, merkt Van Leeuwen op. “Patiënten die in het kader van een klinische trial worden behandeld, zul je van meet af aan toestemming moeten vragen voor koppeling van hun data met alle mogelijke vormen van ziekteregistratie. Niet alleen kankerregistraties, maar bijvoorbeeld ook registraties voor hart- en vaatziekten, en in de toekomst zijn er vast ook landelijke gedigitaliseerde bestanden van huisartsen. Je moet er nu al aan denken dat je daar op termijn graag mee zou willen koppelen. Dat is de enige manier om complete gegevens te krijgen over een aantal belangrijke late effecten. Voor de toekomst is het belangrijk dat alles - zowel data uit trials als uit grote registraties - zoveel mogelijk wordt gedigitaliseerd en gestandaardiseerd. Maar dat is geen sinecure.”
Aan de digitalisatie van PROM’s is in Nederland al wel het een en ander gedaan, aldus Van Leeuwen, daarbij verwijzend naar de Profiel-studie van prof. dr. Lonneke van de Poll-Franse. “Daarmee zijn we verder dan andere landen. Maar ik ben wel enigszins sceptisch over het responspercentage dat je gaat krijgen. Je zult als onderzoeker kritisch moeten kijken hoe vaak je mensen gaat benaderen met vragenlijsten.”
Lange termijn
Bij late effecten gaat het soms om behoorlijk lange periodes. In een recente studie hebben Van Leeuwen en collega’s laten zien dat behandeling met cisplatine pas meer dan dertig jaar later een verhoogd risico geeft op gastro-intestinale kanker.2“ Dat geeft aan wat het belang is om patiënten die met nieuwe middelen worden behandeld heel goed te gaan volgen in de toekomst.”
Het uiteindelijke doel is om betere zorg te kunnen bieden. Voor patiënten met hodgkinlymfoom bestaan sinds enkele jaren de BETER-poli’s, waar ze gecontroleerd kunnen worden op late effecten van hun behandeling. Van Leeuwen: “Dit zijn we nu aan het uitbreiden naar patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom. Dit soort poli’s zijn natuurlijk gericht op patiëntenzorg, maar ook heel geschikt om onderzoek te doen. Zo willen we bijvoorbeeld kijken of er een betere manier is om cardiovasculaire schade op te sporen.”
Referenties
1. Thanarajasingam G, et al. Lancet Haematol 2018 Jun 12. [Epub ahead of print]
2. Groot HJ, et al. J Clin Oncol 2018;36:2504-13.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
