Resultaten van de fase 2-NeoTrio-studie laten zien dat bij patiënten met stadium III-melanoom gelijktijdige neoadjuvante behandeling met pembrolizumab, dabrafenib en trametinib geassocieerd is met meer pathologische responsen dan met pembrolizumab alleen of pembrolizumab na dabrafenib en trametinib. Gelijktijdige behandeling geeft echter ook de meeste bijwerkingen, zo blijkt uit de presentatie van prof. dr. Georgina Long (Sydney, Australië) tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting.
Bij patiënten met melanoom is een respons op behandeling met BRAF- of PD-1-remmers geassocieerd met een verhoogde T-celinfiltratie in de tumor.1,2
In de gerandomiseerde, driearmige fase 2-NeoTrio-studie vergelijkt men de uitkomst van neoadjuvante behandeling met pembrolizumab alleen, dan wel in sequentie of gelijktijdig met dabrafenib plus trametinib bij patiënten met operabel, BRAF-V600-gemuteerd stadium III-melanoom. Na neoadjuvante behandeling werden de patiënten in alle drie de studiearmen behandeld met chirurgie en adjuvante therapie met pembrolizumab. Bij patiënten zonder respons kon worden overgestapt op adjuvante therapie met dabrafenib en trametinib.
De primaire uitkomstmaat was het percentage pathologische respons na zes weken. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de recidiefvrije en gebeurtenisvrije overleving (RFS en EFS) en de veiligheid. De EFS was gedefinieerd als de tijd vanaf de start van de behandeling tot aan progressie vóór chirurgie, recidief ná chirurgie of overlijden. De presentatie van Georgina Long betrof de uitkomst na een mediane follow-up van 20,3 maanden.3
Uitkomst
Volgens Long waren de patiënt- en tumorkenmerken op baseline over het algemeen vergelijkbaar in de drie studiearmen.3 “Een pathologische respons werd geconstateerd bij 55% van de patiënten die behandeld werden met pembrolizumab alleen (n=20), 50% van de patiënten die sequentiële therapie kregen (n=20) en 80% van de patiënten die gelijktijdige therapie ondergingen (n=20). Met deze drie behandelingen was het percentage complete responsen respectievelijk 30%, 15% en 50%. Het radiologische responspercentage volgens RECIST was respectievelijk 30%, 45% en 70%, wat aangeeft dat de radiologische respons niet goed de pathologische respons voorspelt. Gezien de betrokkenheid van de lymfeklieren is dit echter niet ongebruikelijk. De EFS na twaalf maanden was 80% in alle drie de studiearmen. Ook de RFS na twaalf maanden was vergelijkbaar in de drie armen: 89% met pembrolizumab alleen, 80% met de sequentiële behandeling en 84% met de gelijktijdige behandeling. Wel viel tijdens de analyse van de EFS en RFS op dat het aantal gebeurtenissen hoger was bij patiënten die alleen pembrolizumab of de sequentiële behandeling hadden gekregen. De data over de algehele overleving zijn nog immatuur”, aldus Long.
Verder liet Long zien dat, zoals verwacht, de gelijktijdige behandeling de meeste bijwerkingen heeft. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 kwamen voor bij 5% van de patiënten die behandeld werden met pembrolizumab alleen, 25% van de patiënten die sequentiële therapie kregen en 55% van de patiënten die de drie middelen gelijktijdig kregen. Wegens bijwerkingen moest de neoadjuvante behandeling met minimaal één van de middelen gestopt worden bij respectievelijk 5%, 0% en 40% van de patiënten.
Referenties
1. Frederick DT, et al. Clin Cancer Res 2013;19:1225-31.
2. Vilain RE, et al. Clin Cancer Res 2017;23:5024-33.
3. Long GV, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9503.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Uit eerder gepresenteerde resultaten van de fase 3-KEYNOTE-716-studie bij patiënten met stadium IIB/C-melanoom bleek dat adjuvante behandeling met pembrolizumab versus placebo de recidiefvrije overleving (RFS) significant verbeterde.1 Tijdens deze ASCO Annual Meeting werd voor het eerst de metastase-op-afstandvrije overleving (DMFS) bij patiënten in deze studie gepresenteerd. Na twee jaar waren er slechts 6% minder metastasen op afstand met pembrolizumab dan met placebo.2 Dit betekent dat er veel patiënten behandeld moeten worden om één recidief te voorkomen. Wellicht zijn de resultaten toch voldoende voor registratie van deze behandeling in Nederland. Ik verwacht, mede door de goede behandelingen bij stadium IV-melanoom, dat de adjuvante behandeling met pembrolizumab bij stadium IIB/C-melanoom geen verbetering geeft in de algehele overleving (OS). Het zal voor de adjuvante setting overigens lastig zijn om biomarkers te vinden die de respons op behandeling voorspellen.
Ook werden tijdens de ASCO Annual Meeting de resultaten van het PRADO-extensiecohort van de fase 2-OpACIN-neo-studie gepresenteerd. In deze studie kregen patiënten met stadium IIIB/C-melanoom een neoadjuvante behandeling met twee kuren nivolumab plus ipilimumab en, afhankelijk van de respons in de indexlymfeklier, al dan niet een totale lymfeklierdissectie. De resultaten waren vergelijkbaar met eerdere resultaten van de OpACIN-neo-studie en lieten zien dat 61% van de patiënten een major pathologische respons (MPR) behaalde na neoadjuvante behandeling.3 Patiënten met een MPR hadden een zeer goede RFS van rond de 93% en de DMFS was zelfs nog hoger. De RFS was veel minder goed bij patiënten met een pathologisch partiële respons dan eerder werd gezien in de OpACIN-neo-studie. Bij deze patiëntengroep was het percentage recidieven zelfs zo hoog dat de RFS beter was bij patiënten die geen respons hadden en als gevolg daarvan een adjuvante behandeling na lymfeklierdissectie kregen. Kortom, deze studie laat zien dat een totale lymfeklierdissectie achterwege kan blijven bij patiënten met stadium IIIB/C-melanoom én een MPR na neoadjuvante behandeling. Bij patiënten die geen MPR behalen, is lymfeklierdissectie en adjuvante therapie op basis van deze studieresultaten aanbevolen. Op dit moment loopt de NADINA-registratiestudie die moet uitwijzen of neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab, gevolgd door lymfeklierdissectie bij onvoldoende respons ten minste net zo effectief is als de huidige standaardbehandeling met lymfeklierdissectie en adjuvant nivolumab. De volgende stap is om te kijken of chirurgie achterwege gelaten kan worden.
Verder werden de resultaten gepresenteerd van de fase 2-NeoTrio-studie, waarin patiënten met stadium III-melanoom werden gerandomiseerd naar neoadjuvante behandeling met pembrolizumabmonotherapie, dabrafenib plus trametinib gevolgd door pembrolizumab, dan wel een combinatie van de drie middelen tegelijkertijd. Uit eerdere studies bleek de combinatie van BRAF- en immuuncheckpointremmers effectief te zijn bij patiënten met gemetastaseerd melanoom. De hoge toxiciteit is echter een belemmerende factor voor gebruik in de praktijk. De rationale van de fase 2-NeoTrio-studie was om met een kortdurende combinatiebehandeling een goede werkzaamheid te krijgen en de toxiciteit te beperken. Het percentage patiënten met een pathologische respons was 50% met pembrolizumab, 55% met sequentiële therapie en 80% met gelijktijdig gebruik van de drie middelen.4 In deze laatste groep moest de behandeling bij veel patiënten vanwege toxiciteit worden stopgezet. De overlevingscurves waren niet erg verschillend tussen de behandelarmen. Hoewel er bij het gelijktijdig gebruik van BRAF-remmers en immunotherapie meer influx is van lymfocyten, is het de vraag of die bijdragen aan het antitumoreffect en van klinische waarde zijn. Voorlopig lijkt het gelijktijdig gebruik van de middelen geen toegevoegde waarde te hebben bij patiënten met stadium III-melanoom.
Referenties
1. Luke JJ, et al. Lancet 2022;399:1718-29.
2. Long GV, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA9500.
3. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9501.
4. Long GV, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9503.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studies ook de resultaten van een fase 2-studie naar neoadjuvante behandeling met pembrolizumab bij patiënten met operabel desmoplastisch melanoom, en van de fase 2/3-RELATIVITY-047-studie waarin men de uitkomst onderzoekt van eerstelijnsbehandeling met nivolumab met of zonder de LAG3-remmer relatlimab bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts