Stel je voor: een molecuul dat te gebruiken is als diagnosticum, maar ook als therapeuticum, en dat bovendien bij een zeer breed scala aan tumoren. Het lijkt wel Haarlemmerolie. Fibroblast-activation protein inhibitor heeft een dergelijk brede potentie, vertelt onderzoeker en nucleair geneeskundige prof. dr. Uwe Haberkorn, verbonden aan de Universiteit Heidelberg, Duitsland.
In het dagelijks spraakgebruik - maar ook wel in de oncologische praktijk van alle dag - denken we bij het woord tumor vooral aan maligne cellen. Wetenschappelijk gezien is dat een beetje kort door de bocht, want tumoren bestaan uit veel meer dan alleen maligne cellen. “Sterker nog”, stelt Uwe Haberkorn, “zonder hulp van de niet-maligne cellen in de tumor zouden de maligne cellen helemaal niet kunnen overleven. Solide tumoren bestaan dan ook voor het overgrote deel uit niet-maligne cellen, waaronder vaatcellen, immuuncellen en vooral veel fibroblasten.” Die laatstgenoemden, de cancer-associated fibroblasts (CAF’s), vormen al jaren het onderzoeksterrein van Haberkorn en zijn collega’s van het Deutsche Krebstforschungszentrum en de Universiteitskliniek in Heidelberg.
“Het boeiende van CAF’s is dat zij zich anders gedragen dan fibroblasten in gezond weefsel. CAF’s bevinden zich in een geactiveerde toestand en hebben een tumorgroeibevorderende werking. Zij voorzien de tumor niet alleen van voldoende steunweefsel, maar scheiden ook tal van cytokinen uit die de groei en proliferatie van de maligne cellen stimuleren. Daarnaast zijn er sterke aanwijzingen dat CAF’s bijdragen aan het onderdrukken van de tegen de maligne cellen gerichte immuunresponsen en aan het bevorderen van resistentie tegen chemotherapie.”
Overigens komen dergelijke geactiveerde fibroblasten niet alleen voor in tumoren, maar ook tijdens de embryogenese, in helende wonden en bij aandoeningen waarbij remodelling van de extracellulaire matrix in weefsels optreedt, zoals bij chronische inflammatie, reumatische aandoeningen, in atherosclerotische plaques, bij herstel na een hartinfarct en bij chronische fibrose.
FAPI
Het mooie van deze geactiveerde fibroblasten is dat ze zich niet alleen in hun gedrag, maar ook op basis van hun uiterlijk en proteoom onderscheiden van fibroblasten in gezond, volwassen weefsel. Haberkorn: “Geactiveerde fibroblasten brengen specifieke eiwitten tot expressie. Een eiwit dat in veel solide tumoren in sterk verhoogde mate tot expressie komt op de CAF’s is het fibroblast-activation protein (FAP). FAP is een transmembraaneiwit dat bestaat uit 760 aminozuren waarvan het grootste deel zich aan de buitenkant van de cel bevindt.”
Dat laatste maakt FAP interessant als potentieel aangrijpingspunt bij zowel beeldvorming van als therapie tegen solide tumoren. “Wat je daar in beide gevallen voor nodig hebt, is een molecuul dat specifiek bindt aan FAP”, legt Haberkorn uit. “Koppel je dat molecuul vervolgens aan een radioactief isotoop, dan kun je - afhankelijk van het gebruikte isotoop - het molecuul gebruiken voor diagnostische of therapeutische doeleinden.” Dat klinkt simpel, maar het kostte Haberkorn en zijn medewerkers alles bij elkaar acht jaar om een bruikbaar, tegen FAP gericht theranosticum, zoals zo’n molecuul ook wel genoemd wordt, in handen te krijgen.
“We begonnen in 2009 met een gelabeld antilichaam tegen FAP, maar dat bleek niet in de tumoren te komen. Vervolgens hebben we met behulp van high-throughput-techniek tal van aan FAP bindende peptiden ontworpen, maar die bleken of te snel afgebroken te worden of niet specifiek genoeg te zijn. Uiteindelijk stuitten we op een van quinoline afgeleid molecuul dat door de onderzoeksgroep van prof. Koen Jansen in Antwerpen was ontwikkeld om de enzymatische activiteit van FAP te remmen. Deze FAP-inhibitor (FAPI) bleek een gouden greep. Voorzien van een chelator en het PET-isotoop 68Gallium bindt FAPI zeer specifiek aan FAP. En aangezien FAP niet of nauwelijks tot expressie komt in gezond weefsel, is er bij een PET/CT-scan met 68Ga-FAPI sprake van een zeer lage achtergrondactiviteit, waardoor beelden met een zeer hoog contrast ontstaan. Bovendien komt FAP, zoals gezegd, in tal van solide tumoren tot expressie. Dat betekent dat je met deze tracer verschillende soorten tumoren in beeld kunt brengen. Bovendien nemen de tumoren 68Ga-FAPI zeer snel op en halen de nieren de tracer snel uit de circulatie. Dat maakt dat je al een minuut of tien na het toedienen ervan de PET/CT-scan kunt maken.”
Image of the Year
Deze eigenschappen maken het gelabelde FAPI tot een molecuul met een zeer grote klinische potentie. Dat vond afgelopen zomer ook de Society of Nuclear Medicine & Molecular Imaging (SNMMI), die een figuur met 68Ga-FAPI-PET/CT-scans van twaalf patiënten, elk met een ander type tumor, tijdens haar jaarlijkse congres uitriep tot Image of the Year (zie Figuur 1).1 Haberkorn: “Dat is natuurlijk mooi, maar we zijn er nog niet. We moeten de techniek verder ontwikkelen. We beschikken inmiddels over meer dan negentig verschillende FAPI-moleculen, elk met een net iets andere structuur. We zoeken nu welk molecuul de beste eigenschappen heeft voor gebruik in de kliniek. Daarbij zijn nu nog twee kandidaten in de running: FAPI-04 en FAPI-46.
Vervolgens moeten we in vergelijkende studies de meerwaarde van de 68Ga-FAPI-PET/CT-scan aantonen ten opzichte van de nu gebruikelijke 18F-FDG-PET/CT-scan. Volgens ons zit die meerwaarde vooral in de zeer lage achtergrondactiviteit van de 68Ga-FAPI en in het feit dat 68Ga-FAPI, anders dan 18F-FDG, niet ophoopt in de hersenen, de lever en het abdomen. Dat maakt het mogelijk om ook in deze organen primaire tumoren en metastasen nauwkeurig in kaart te brengen. Daarnaast is de snelle accumulatie van 68Ga-FAPI in de tumoren natuurlijk gunstig voor de logistiek in de kliniek.”
Het is overigens niet zo dat 68Ga-FAPI in staat is alle solide tumoren goed in beeld te brengen. “Er is variatie in de expressie van FAP zowel tussen tumorsoorten als tussen patiënten met hetzelfde type tumor. De hoeveelheid fibroblastbevattend stroma varieert nu eenmaal tussen tumoren. De uitkomsten van ons onderzoek laten echter zien dat we een kleine dertig verschillende tumortypen met 68Ga-FAPI-PET/CT-scans zeer goed in beeld kunnen brengen. Hieronder long-, borst-, prostaat-, hoofd-hals-, slokdarm- en pancreaskanker, als ook sarcomen.”
Combinatietherapie
Behalve als diagnosticum zijn FAPI-moleculen in principe ook in te zetten als therapeuticum. “Het eerste wat we daarvoor moeten doen is het juiste isotoop vinden”, vertelt Haberkorn. “Veel gebruikte radionucliden voor therapeutische doeleinden als 177Lutetium en 225Actinium zijn niet bruikbaar. De FAPI-moleculen hebben namelijk een relatief korte tumorretentietijd, dat wil zeggen dat ze relatief snel de tumor verlaten. Dat betekent dat je FAPI moet koppelen aan een isotoop dat in korte tijd zijn straling afgeeft, een isotoop dus met een korte halfwaardetijd. We zoeken nu uit welk radionuclide hiervoor het geschiktst is.”
Ten aanzien van het gebruik van radioactief gelabeld FAPI als therapeuticum denkt Haberkorn overigens dat monotherapie daarbij niet de meest voor de hand liggende strategie zal zijn. “We weten dat de CAF de tumorgroei bevorderen doordat ze onder andere de immuunrespons tegen de tumorcellen onderdrukken en het ontstaan van chemoresistentie bevorderen. Ik kan me daarom voorstellen dat met name een behandeling met een gelabeld FAPI-molecuul in combinatie met immuno- en/of chemotherapie zeer effectief zal zijn. Overigens zou het diagnostisch gebruik van gelabeld FAPI mogelijk predictief kunnen worden ingezet bij immunotherapie. Aangezien de mate van FAP-expressie iets zegt over de hoeveelheid CAF’s en de door deze cellen uitgescheiden extracellulaire matrix in de tumor, correleert de FAP-expressie mogelijk ook met de stijfheid van het tumorweefsel. Dat laatste kan een barrière vormen voor het binnendringen van cytotoxische immuuncellen. Maar dit is vooralsnog speculatie. We zullen dit moeten uitzoeken.”
Referenties
1. Kratochwil C, et al. J Nucl Med 2019;60:801-5.
2. Lindner T, et al. EJNMMI Radiopharm Chem 2019;4:16.
3. Puré E, et al. Oncogene 2018;37:4343-57.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
