De gerandomiseerde fase 3 ALTTO-studie liet zien dat de toevoeging van lapatinib aan adjuvante chemotherapie en trastuzumab niet leidt tot een verbeterde ziektevrije en totale overleving bij patiënten met vroeg-stadium HER2+ mammacarcinoom. De resultaten van deze studie werden tijdens het recente ASCO-congres gepresenteerd door dr. Martine J. Piccart-Gebhart (Brussel, België).
HER2+ mammacarcinomen vertegenwoordigen 15-20% van alle borsttumoren en zijn over het algemeen agressiever dan andere vormen van borstkanker. Patiënten met HER2+ borstkanker kunnen worden behandeld met een aantal verschillende remmers van de HER2-receptor, zoals de TKI lapatinib en het blokkerende antilichaam trastuzumab.
De ALTTO-studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van vier verschillende adjuvante behandelschema’s voor vroeg-stadium HER2+ mammacarcinoom: chemotherapie in combinatie met trastuzumab (T), lapatinib (L), trastuzumab gevolgd door lapatinib (T>L), of trastuzumab plus lapatinib (T+L).1 De anti-HER2-therapie werd gelijktijdig of na voltooiing van de chemotherapie gestart. Het primaire eindpunt van de studie was ziektevrije overleving (DFS). Secundaire eindpunten waren onder andere de totale overleving (OS), de cardiale toxiciteit en de algemene veiligheid.
Vergelijkbare overleving
Tussen juni 2007 en juli 2011, werden in totaal 8.381 patiënten 1:1:1:1 gerandomiseerd door 946 deelnemende centra in 44 landen. De L-arm werd op 18 augustus 2011 afgesloten, na aanleiding van een onafhankelijke aanbeveling van het Data Monitoring Committee. Uit een geplande tussentijdse analyse kwam namelijk naar voren dat lapatinib zeer waarschijnlijk niet superieur aan trastuzumab zou zijn.
Analyse van de klinische resultaten liet zien dat de T-arm een vierjaars DFS had van 86%, T>L van 87% en T+L van 88%. Er was geen significant verschil tussen de DFS van de T- versus de T>L-arm (HR 0,96; 95% BI 0,80-1,15; p=0,610), of tussen de T- en de T+L-arm (HR 0,84; 95% BI: 0,70-1,02; p=0,048, waar in deze studie een p≤0,025 vereist was voor statistische significantie).
De vierjaars OS was hoog voor alle groepen, te weten 94, 95 en 95% voor respectievelijk T, T>L en T+L. De vierjaars OS-waarden van de drie armen waren niet significant verschillend van elkaar (HR T versus T>L 0,91; 95% BI 0,71-1,16; p=0,433; HR T versus T+L 0,80; 95% BI 0,62-1,03; p=0,078).
Verschil in toxiciteit
Hoewel de drie therapieën resulteerden in een vrijwel identieke overleving, verschilden zij wel ten aanzien van de resulterende toxiciteit. Zo was de incidentie van diarree 20% in de T-arm, 50% in de T>L-arm en 75% in de T+L-arm. Bijwerkingen gerelateerd aan de lever en galwegen werden in respectievelijk 16, 24 en 23% van de patiënten geconstateerd, huiduitslag of erytheem in respectievelijk 20, 49 en 55% van de patiënten. “De primaire cardiale toxiciteit was met een incidentie van minder dan 1% in alle drie de groepen voortreffelijk laag”, concludeerde Piccart-Gebhart ten slotte. Een langere follow-up van de patiënten is nog in volle gang – over twee jaar staat een nieuwe evaluatie gepland.
Referentie
1. Piccart-Gebhart MJ, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl): abstr LBA4.
Dr. R. van der Voort, wetenschapscorrespondent
Commentaar prof. dr. V.C.G. Tjan-Heijen, medisch oncoloog, MUMC+
De langverwachte resultaten van de fase 3 ALTTO-studie tonen geen voordeel voor het toevoegen van lapatinib aan trastuzumab in de adjuvante behandeling van HER2+ borstkanker.1 Bij een mediane follow-up van 4,5 jaar toonde dubbele HER2-blokkade (gelijktijdig of sequentieel) weliswaar een licht numerieke reductie in aantal recidieven, maar de verschillen waren niet statistisch significant versus trastuzumab alleen. De vierjaars ziektevrije overleving was 86% met trastuzumab, 88% met gelijktijdige HER2-gerichte behandeling en 87% in de sequentiële arm. Mediane overlevingscijfers waren 94, 95 en 95%, respectievelijk. Hazard ratio’s varieerden van 0,80 tot 1,00, dit was echter niet statistisch significant verschillend.
Met toevoeging van lapatinib trad vaker diarree en huiduitslag op. Slechts 60-78% van de met lapatinib behandelde patiënten kregen ten minste 85% van de protocolvoorgeschreven dosis. Cardiale veiligheid was echter voortreffelijk. Ongeveer 97% van de patiënten kreeg anthracyclinegebaseerde therapie, met minder dan een 1% cardiale events. De cardiale gegevens zijn een zeer positief resultaat; dit suggereert dat trastuzumab als onderdeel van een regime dat anthracyclines bevat veiliger is dan eerder gedacht.
Als deze studie positief zou zijn geweest, dan zou het direct consequenties voor onze dagelijkse praktijk van morgen hebben gehad.
Vooraanstaande Amerikaanse oncologen, zoals Clifford A. Hudis en George Sledge, stelden, dat het mislukken van ALTTO om de eerdere NeoALTTO-resultaten2 te bevestigen ‘enorme’ en ‘ingrijpende’ gevolgen voor toekomstig borstkankeronderzoek heeft. ALTTO vertegenwoordigt een redelijke test van de hypothese dat een bijna verdubbeling in pathologisch complete-responspercentage (30 versus 52% in NeoALTTO met vergelijkbare percentages in andere neoadjuvante studies met dubbele HER2-blokkade ten opzichte van enkelvoudige HER2-blokkade) gepaard zou gaan met een significant verbeterde ziektevrije overleving. De significante verbetering in het pathologisch complete-responspercentage in de NeoSphere-studie was de aanleiding voor de recent versnelde goedkeuring door de FDA van pertuzumab in de Verenigde Staten. De huidige ALTTO-resultaten zetten echter vraagtekens bij dit besluit. Overigens worden er van ALTTO nog wel analyses met langere follow-up gegevens verwacht. Met spanning wordt nu gewacht op de resultaten van de APHINITY-studie. Als ALTTO ons iets heeft geleerd is het dat de verwachtingen en overtuigingen geen vervanging zijn voor definitieve klinische fase 3-studies met gedegen overlevingscijfers.
Referenties
1. Piccart-Gebhart MJ, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl): abstr LBA4.
2. Piccart-Gebhart MJ, et al. SABC 2013; abstr S1-01.
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
