Hoewel de algehele overleving in de PALOMA-2-studie numeriek langer was met palbociclib plus letrozol versus placebo plus letrozol, was dit resultaat niet statistisch significant. “De interpretatie van deze resultaten wordt bemoeilijkt door het feit dat bij een disproportioneel groot deel van de patiënten de overlevingsdata ontbraken”, zei dr. Richard Finn (Santa Monica, Verenigde Staten) in zijn presentatie tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting.
De gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-PALOMA-2-studie liet eerder al een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering van de progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat, zien in de eerstelijnsbehandeling van postmenopauzale vrouwen met ER-positieve, HER2-negatieve borstkanker.1 Richard Finn presenteerde tijdens het ASCO-congres de definitieve resultaten van de algehele overleving (OS) van deze studie.2
Geen OS-data beschikbaar
In de PALOMA-2-studie zijn 666 postmenopauzale vrouwen met ER-positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker 2:1 gerandomiseerd naar palbociclib plus letrozol of placebo plus letrozol. “Ten tijde van deze analyse was in de palbociclibarm nog 25% van de patiënten in leven en in de placeboarm was dat 19%”, zei Finn. Bij het analyseren van de data bleek echter dat er voor een disproportioneel groot deel van de patiënten (ongeveer een derde) geen OS-data beschikbaar waren (13% in de palbociclib- en 21% in de placeboarm). Na 7,5 jaar follow-up werd er dan ook wel een numeriek verschil in overleving gevonden van 51,2 maanden met placebo plus letrozol versus 53,9 maanden met palbociclib plus letrozol, maar dit was niet statistisch significant (HR 0,956; eenzijdige p-waarde 0,3378).
Subgroepen
Ook voor alle onderzochte subgroepen lag de HR rond de 1, zo liet Finn zien. “We hebben nog specifiek gekeken naar de subgroepen met een balans in beide studiearmen wat betreft het aantal patiënten met ontbrekende gegevens. Voor deze groepen leken de HR’s te wijzen op een voordeel voor de combinatie met palbociclib.” Dit ging om de subgroepen van patiënten met een performancescore van 1 of 2, patiënten met een ziektevrij interval van meer dan twaalf maanden, patiënten die eerder endocriene therapie hadden ontvangen en patiënten met alleen botziekte. “Met 7,5 jaar follow-up zagen we geen verrassingen in het veiligheidsprofiel.”
Gecombineerde analyse
Een vooraf gespecificeerde, gecombineerde analyse van de PALOMA-1 en PALOMA-2, met gegevens van meer dan 800 patiënten, liet een OS zien van 46,8 maanden met placebo plus letrozol en van 51,8 maanden met palbociclib plus letrozol (HR 0,934). Kijkend naar de grootste subgroep in deze gecombineerde analyse, de patiënten met een ziektevrij interval van meer dan twaalf maanden, was de OS 44,6 maanden in de placeboarm en 64,0 maanden in de palbociclibarm.
Finn concludeerde dat in de PALOMA-2-studie de OS numeriek langer was met palbociclib plus letrozol versus placebo plus letrozol. Deze resultaten waren echter niet statistisch significant. “De interpretatie van de gegevens werd bemoeilijkt door het grote aandeel ontbrekende gegevens. Maar de mediane overleving van meer dan vijftig maanden in deze studiepopulatie laat wel zien dat we een significante verbetering in het natuurlijke beloop van deze ziekte hebben bereikt”, aldus Finn.
Referenties
1. Finn RS, et al N Engl J Med 2016;375:1925-36.
2. Finn RS, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA1003.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) gericht tegen de HER2-receptor, heeft een hoge load aan chemotherapie per antilichaammolecuul. Het gevolg is dat het middel na internalisatie voor een deel weer uit de tumorcel lekt. Op deze manier kunnen ook omliggende tumorcellen die mogelijk geen HER2 tot expressie brengen, toch aangepakt worden, is de gedachte. Om deze theorie te testen, is in de DESTINY-Breast04-studie T-DXd toegepast bij patiënten met een lage HER2-expressie (HER2-low).1 De DESTINY-Breast04 liet een indrukwekkende verbetering zien bij patiënten met HER2-low. De progressievrije overleving (PFS) verdubbelde van vijf naar tien maanden bij patiënten met HR-positieve tumoren. Dit vertaalde zich naar een significante winst in algehele overleving (OS). Dit is echt een heel mooi resultaat voor deze groep uitgebreid voorbehandelde patiënten. HER2-low lijkt hiermee een nieuwe entiteit te zijn, naast HER2-negatief en HER2-positief.
In de eerstelijnssetting loopt nu onder andere in Nederland de DESTINY-Breast06-studie. Hierin worden patiënten met ER-positieve, HER2-low borstkanker gerandomiseerd naar chemotherapie of T-DXd. Mijn advies is patiënten die hiervoor in aanmerking komen, in deze studie te behandelen. Ik verwacht namelijk dat dit middel een plaats gaat krijgen in de eerstelijnsbehandeling.
Sacituzumab govitecan, een ADC gericht tegen TROP2, is in Nederland beschikbaar voor patiënten met gemetastaseerd, triple-negatief mammacarcinoom. Het middel is in de TROPiCS-02-studie onderzocht bij patiënten met ER-positieve tumoren. Hoewel hier niet standaard op getest wordt, kan bij deze tumoren ook sprake zijn van TROP2-expressie. De studie bleek positief, maar de mediane PFS nam toe van 4 naar 5,4 maanden.2 Dat was statistisch significant, maar mijns inziens niet klinisch relevant. De OS-winst was 1,6 maanden. Dat zijn wat teleurstellende resultaten. Mogelijk dat het effect groter is wanneer gekeken wordt naar de resultaten bij de patiënten met TROP2-positieve tumoren. Ik verwacht dat we daar te zijner tijd nog wel meer over zullen horen.
Tijdens het ASCO-congres werden ook de lang verwachte OS-resultaten van de PALOMA-2-studie gepresenteerd.3 De vraag was of in deze studie, net als in de MONALEESA-2 met ribociclib, de eerder gevonden PFS-winst zich zou vertalen naar een OS-winst. Dat bleek niet het geval. De vraag is hoe dat kan bij twee studies met ongeveer dezelfde opzet. Wat opviel aan de resultaten is dat een groot deel van de patiënten, namelijk 13% in de palbociclibarm, lost to follow-up was. Dat is een hoog percentage, zeker als het gaat om overleving als uitkomst. Mogelijk dat dit invloed heeft gehad op de OS-data. Daarnaast was het opvallend dat er in de PALOMA-2-studie meer patiënten waren met een ziektevrij interval korter dan twaalf maanden dan in de MONALEESA-2-studie. De onderzoekers hebben hun analyses herhaald bij de populatie patiënten bij wie dit interval langer dan twaalf maanden was. Dan lijken de OS-data tussen de twee studies overeen te komen. Het onderling vergelijken van studies heeft echter altijd beperkingen en zal waarschijnlijk niet het volledige antwoord geven. Meer informatie over de behandelingen die patiënten na palbociclib ontvangen hebben heeft waarschijnlijk meerwaarde. Daarnaast onderstrepen deze data nog maar eens het belang van de SONIA-studie, waarin naast de hoofdvraag over de plaatsbepaling van de CDK4/6-remmer (eerste of tweede lijn), onderling vergelijken van CDK4/6-remmers wel mogelijk is binnen één studie. Begin 2023 worden de eerste resultaten verwacht.
Referenties
1. Modi S, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA3.
2. Rugo HS, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA1001.
3. Finn RS, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA1003.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook een update van de veiligheidsdata van de DESTINY-Breast03-studie, een studie naar de HER3-remmer paritumumab deruxtecan, de KEYNOTE-544-studie waarin gekeken is naar de residual cancer burden (RCB)-score, en een studie naar het meten van residuale ziekte met liquid biopsies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu