Het zou goed zijn als het nieuws over nieuwe, doelgerichte medicijnen voor kanker minder vaak gepaard gaat met termen als ‘doorbraak’, ‘game changer’ of ‘nieuwe standaard’. Dat kan patiënten namelijk op het verkeerde been zetten, stelt oncologisch chirurg dr. Gerrit-Jan Liefers (Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden). “Het gaat veelal om medicijnen die hooguit een paar maanden verbetering van de progressievrije overleving geven.”
De nieuwe kleren van de keizer. Met dat sprookje vergeleek Gerrit-Jan Liefers de hype rondom de behandeling van kanker met targeted therapie tijdens een voordracht op het recente Therapie op Maat-congres. Hij greep hier de kans aan om te ageren tegen de juichstemming die vaak gepaard gaat met het bespreken van nieuwe, doelgerichte behandelingen. Liefers: “Om de zoveel weken lees je in de media over grote doorbraken in de kankergeneeskunde. Met superlatieven zoals game changers, breakthrough en paradigm shift. Maar dat is gewoon niet waar. Het gaat over medicijnen die veelal hooguit een paar maanden verbetering van de progressievrije overleving opleveren. Dit zijn heel kleine stapjes vooruit, tegen hoge kosten en veel bijwerkingen. Zo zou het eigenlijk gepitcht moeten worden.
Ik vind af en toe dat het lijkt alsof we naar de nieuwe kleren van de keizer aan het kijken zijn. Als we maar blijven herhalen naar elkaar dat het allemaal zo fantastisch is, krijgt de buitenwacht, de patiënt, het idee dat het een kwestie van leven of dood is om al dit soort dure medicijnen zo snel mogelijk te krijgen. Dat terwijl er nog maar weinig winst is gezien van deze middelen in termen van totale overleving.1 Mijn angst is dat de kleur die aan dit soort resultaten wordt gegeven in de berichtgeving, sterk wordt beïnvloed door de farmaceutische industrie. Dit leidt tot een scheef beeld in met name de lekenpers en overspannen verwachtingen bij patiënten.”
Objectief kijken
Een voorbeeld dat Liefers tijdens het congres aanhaalde, was een studie naar de PI3K-remmer buparlisib. In de BELLE-2-studie gaf toevoeging van dit doelgerichte medicijn een verbetering van de progressievrije overleving van 1,9 maanden voor de gehele populatie. De onderzoekers van deze studie leken hiermee zelf heel tevreden, merkt Liefers op. “In het persbericht staat dan dat het een fantastische studie is, met een absoluut prachtig nieuw middel om patiënten mee te behandelen. Maar dit medicijn leidde ook bij bijna één op de vier patiënten ofwel tot depressieve klachten of tot angsten. Dit was zelfs zo sterk dat in het onderzoeksprotocol uiteindelijk werd opgenomen hoe men om moest gaan met patiënten die suïcidale gedachten uitten. Als je dan niet concludeert dat je dit niet moet willen, omdat de progressievrije overleving die we winnen voor patiënten wordt ingeruild voor een hoge kans op depressieve klachten, gaat er in mijn beleving iets niet helemaal goed. Dan wordt er niet objectief gekeken naar wat gezondheidswinst daadwerkelijk inhoudt voor patiënten.”
Daarbij speelt mogelijk mee dat artsen vatbaar zijn voor een fenomeen dat bekend staat als de illusion of control. Terwijl de uitkomst van veel medische handelingen ten minste deels afhankelijk is van andere zaken dan het handelen van de arts, kunnen artsen soms verkeerde conclusies trekken over causaliteit. In de geneeskunde kan zo sprake zijn van een therapeutic illusion, waarbij zowel artsen als patiënten ongefundeerd enthousiast zijn over handelend optreden. Liefers: “Daarbij lijkt het of in onze evaluatie van complicaties, de bijwerkingen van ons handelen minder zwaar drukken dan complicaties van het niet handelen. Dit terwijl onze artseneed zich hier expliciet tegen uitspreekt: ‘first do no harm’. Dat principe lijkt in de moderne geneeskunde wel eens verlaten.”
Als de kans op voordeel van een behandeling wel heel duidelijk is, is het natuurlijk wel zinvol om in te grijpen, stelt Liefers. Maar juist aan duidelijkheid omtrent de voordelen ontbreekt het bij doelgerichte medicatie vaak, ook omdat de middelen veelal op basis van beperkte onderzoeksdata geregistreerd worden. Liefers: “Met de nieuwe targeted therapie valt het me relatief tegen als je kijkt naar de gezondheidswinsten die geboekt zijn. Met name omdat de verwachting hieromtrent, zeker toen we ermee begonnen, zeer hoog was. Niemand kan natuurlijk tegen doelgerichte en gepersonaliseerde therapie zijn, maar ondertussen is na een aantal jaar gebleken dat de winsten die zijn geboekt, maar matig zijn. En dan druk ik me zacht uit.”
Stip op horizon
Liefers verwacht niet dat terughoudendheid met doelgerichte medicatie een remmend effect zal hebben op de ontwikkeling hiervan. Liefers: “Sommige mensen stellen dat je targeted therapy niet mag veroordelen op basis van het beperkte succes van enkele studies. De heersende toekomstvisie voor kankergeneeskunde voorziet in het koppelen van alle patiënten aan medicijnen die ontworpen zijn voor specifieke DNA-afwijkingen in een tumor, ongeacht het orgaan waarin de tumor is ontstaan. Voor stippen op de horizon geldt echter dat het merendeel niet wordt bereikt. Maar het makkelijke van toekomstschetsen met stippen op de horizon, is dat niemand je daarop aan kan spreken. Dat dwingt ons om af en toe eens achterom te kijken naar wat nu helemaal bereikt is, onafhankelijk van de toekomstvisie. Dat doet men in het bedrijfsleven ook: je kijkt af en toe of je investeringen rendement opleveren en als dat onvoldoende het geval is, stop je daarmee.”
De oncologisch chirurg benadrukt echter er uiteraard geen voorstander van te zijn om compleet af te zien van doelgerichte behandeling. Liefers: “Voor individuele patiënten is elk klein stapje vooruit natuurlijk welkom. Het is ook niet zo dat alle targeted therapie beroerd is en dat we er morgen mee moeten stoppen, maar we moeten wel iets reëler de real-worlddata interpreteren en erkennen dat dit nog een relatief geringe bijdrage levert voor bijvoorbeeld de patiënten met borstkanker. Bij het verschil tussen niets of een beetje, kies je vaak voor een beetje; maar als je zoals in de BELLE-2-studie een twee maanden langere progressievrije overleving moet afwegen tegen een aanzienlijke kans op een depressie, zou dit voor mij niet de moeite waard zijn.”
[KADER]
Fast track en accelerated approval
Om de toegang tot nieuwe medicijnen te versnellen, hebben registratieautoriteiten zoals de Amerikaanse Food and Drug Administration verschillende programma’s opgezet. In de Verenigde Staten zijn er momenteel vier typen versnelde toelating mogelijk: Fast Track Designation, Breakthrough Designation, Accelerated Approval en Priority Review. Toch is er ook kritiek op de versnelde toelating, onder meer omdat ernstige bijwerkingen soms pas naar voren komen bij patiënten in de dagelijkse praktijk.2 Liefers: “Een specifiek nadeel van programma’s zoals fast track is dat registratie plaatsvindt op basis van relatief kleine studies met geselecteerde patiënten. Wat er gebeurt als je de algemene populatie met het betreffende middel behandelt, is dan onduidelijk. Wel is het eigenlijk altijd zo dat de in trials geboekte winst zich nooit één op één doorzet bij de algemene populatie. Het zou goed zijn om na de toelating tot de markt via postmarketingstudies te kijken wat een behandeling voor de totale bevolking heeft opgeleverd. Als dat tegenvalt, en dat zal voor veel medicijnen gelden, moeten we ook zeggen dat die middelen daarop weer van de markt verdwijnen. Beter ten halve gekeerd, dan ten hele gedwaald.”
Referenties
1. Prasad V. Nature 2016;537:S63.
2. Chary KV. J Pharmacol Pharmacother 2016;7:57-61.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
